LURIC Serum-Uromodulin und kardiovaskuläres Risiko Marcus E. Kleber, Mannheim Igor Tamm und Frank Horsfall isolierten 1950 bei ihrer Suche nach potenziellen Inhibitoren der viralen Hämagglutination aus dem Urin gesunder Personen ein Mucoprotein, welches nach seinen Entdeckern benannt wurde [1]. Das Tamm-Horsfall-Protein bildet im Urin durch Polymerisierung bandförmige Strukturen von ca. 1.500–4.000 nm Länge aus, welche sich zu größeren Netzwerken zusammenlagern [2]. Mit einer Tagesproduktion von ca. 50–100 mg stellt es das mengenmäßig häufigste Protein im menschlichen Urin dar [3]. In der 1980er-Jahren beschrieben Muchmore und Decker ein Glykoprotein im Urin schwangerer Frauen, welches in vitro eine immunsuppressive Wirkung zeigte, und nannten es Uromodulin [4]. Pennica et al. konnten wenig später durch Klonierung der Uromodulin-cDNA zeigen, dass es sich beim Uromodulin und dem Tamm-Horsfall-Protein um ein und dasselbe Protein handelt [5]. CONFERENCES Lokalisation und Funktion Uromodulin wird ausschließlich von Epithelzellen des dicken, aufsteigenden Asts (thick ascending limb, TAL) der Henleschen Schleife synthetisiert, von denen es in das Lumen des Nierentubulus und in weit geringerer Menge auch ins Blut abgegeben wird. Das Protein bindet dabei zunächst mit Hilfe eines Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers an die apikale Membran der TAL-Zellen und wird durch eine proteolytische Spaltung in das Lumen freigesetzt. Die biologische Funktion von Uromodulin konnte bislang noch nicht vollständig geklärt werden. Neben protektiven Wirkungen wie 22
LURIC Schutz vor Harnwegsinfekten und vor der Bildung von Nierensteinen scheint es weitere immunmodulatorische Effekte zu haben und auch an der Regulation des Wasser-Elektrolyt-Haushalts beteiligt zu sein. Die Uromodulinsekretion korreliert positiv mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und ist reduziert bei einer Reihe unterschiedlicher Nierenerkrankungen, was als zuverlässiges Zeichen für eine Schädigung der TAL-Zellen gilt. Klinische Bedeutung Mutationen im Gen für Uromodulin (UMOD) sind die Ursache für die autosomal dominante Form der medullären zystischen Nierenerkrankung Typ 2 (MCKD2) und die familiäre juvenile hyperurikämische Nephropathie (FJHN) [6]. Leitsymptome beider Krankheiten sind Hyperurikämie, medulläre Zysten, interstitielle Nephritis und progressive Niereninsuffizienz. Es finden sich ungleichmäßige Uromodulinablagerungen im Cytoplasma entlang des TAL. Die entsprechenden Mutationen führen in der Regel zu einer falschen Proteinfaltung und längerer Retention im endoplasmatischen Retikulum, wodurch die Uromodulinsekretion stark vermindert ist. Diese Retention innerhalb der TAL-Zellen führt zur Zellschädigung und Nekrose, gefolgt von Fibrose und dem Einwandern von inflammatorischen Zellen. Andererseits haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in den letzten Jahren häufige genetische Varianten im UMOD-Gen identifiziert, welche mit höheren Konzentrationen an Uromodulin, gleichzeitig aber auch mit einem höheren Risiko für chronische Nierenerkrankung und Bluthochdruck assoziiert sind. So war das häufigere Allel des Polymorphismus rs12917707, welches mit höheren Uromodulinkonzentrationen einhergeht, mit einem um 20 % erhöhten Risiko für chronische Nierenerkrankung assoziiert und eine weitere Variante, welche mit rs12917707 in perfektem Linkage steht, war mit höherem Blutdruck und einem höheren Risiko für einen Hypertonus assoziiert [7–9]. Eine genetisch bedingte erhöhte Sekretion von Uromodulin könnte durch eine erhöhte Expression des Gens, schnellerem intrazellulären Proteinsorting oder schnellerer proteolytischer Freisetzung von der Plasmamembran beruhen. Uromodulin und kardiovaskuläres Risiko Häufigkeit 800 600 400 200 0 ≤50 50–100 100–150 150–200 200–250 250–300 Uromodulin (ng/ml) Niedrige Uromodulinkonzentrationen, gemessen im Urin oder im Serum, wurden in einer Reihe von Beobachtungsstudien mit einem erhöhten Risiko für Herzkreislauferkrankungen und kardiovaskulärer Mortalität in Verbindung gebracht 300-400 Abbildung 1: Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Mortalität (in Fälle pro 1.000 Personenjahren, Linie) und der Serumuromodulinkonzentration (Säulen) in der LURIC-Studie. >400 50 40 30 20 10 0 Inzidenz pro 1.000 PJ CONFERENCES 23
