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Leseprobe CONNEXI Diabetes Adipositas Ausgabe 9-2019

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EINFLUSSFAKTOREN © mauritius images/Science Photo Library/Kateryna Kon CONFERENCES Molekulare Mechanismen Auf der molekularen Ebene spielen der Insulinund der Insulin-like-Growth-Faktor-1(IGF‐1)-Rezeptor eine wichtige Rolle. Beide Rezeptoren zählen zur Familie der Tyrosinkinase rezeptoren und bestehen jeweils aus einer - und einer ‐Untereinheit. Unter physiologischen Bedingungen bindet das Insulin an die -Untereinheit des Insulinrezeptors und aktiviert dadurch die -Untereinheit. Dies löst wiederum eine Aktivierung der Insulinrezeptor-Substrate aus, die im Folgenden als Adaptorproteine eine Reihe von Signalwegen stimulieren. Dadurch können zum einen über die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) die metabolischen Insulinwirkungen – Glukoseaufnahme in die Zellen sowie Glykogen- und Proteinsynthese – vermittelt werden. Es kann jedoch auch über den Mitogen-aktivierte-Proteinkinase-(MAPK)-Signalweg zur pro-kanzerogenen Wirkung, Apoptosesuppression und Zellentdifferenzierung kommen [38]. Der Insulinrezeptor wird in zwei Isoformen, dem Typ A (IR-A) und dem Typ B (IR-B), durch alternatives Spleißen des Exons 11 des Insulinrezeptorgens exprimiert. Dabei wird IR-A, der neben Insulin eine hohe Affinität zu IGF-2 aufweist, ubiquitär im Körper gebildet, während IR-B überwiegend in metabolisch wirksamen Geweben, wie Leber, Fettgewebe und Skelettmuskel vorkommt [39]. Studien belegen, dass bei Vorliegen eines Typ-2-Diabetes, aber auch schon bei Prädiabetes eine veränderte Expression der beiden Insulinrezeptor-Typen stattfindet [40, 41]. Des Weiteren konnte auch in bestimmten Tumorgeweben eine gesteigerte Expression von IR-A nachgewiesen werden [42]. Dies deutet darauf hin, dass eine gesteigerte Sensitivität gegenüber IGF-2 und Insulin bei einer bestehenden Hyperinsulinämie zur mitogenen Wirkung beiträgt. Die Struktur von IR-A und IR-B weist eine hohe Homologie mit dem IGF-1-Rezeptor auf, wodurch Insulin und IGF-1 bei erhöhten Konzentrationen auch die jeweils anderen Rezeptoren stimulieren können. Zudem können sich Heterodimere aus den beiden Insulinrezeptoren sowie auch Hybriddimere aus Insulinrezeptor und IGF-1-Rezeptor bilden [39]. An diese Hybridrezeptoren sowie an IR-A können sowohl Insulin als auch IGF-1 und IGF-2 binden und verschiedene Signalkaskaden aktivieren, die die Proliferation und Tumorgenese fördern (z. B. MAP-Kinase-abhängige Signalwege). Zusätzlich werden Hybridrezeptoren in Tumorzellen überexprimiert, was ebenfalls die Entstehung und das Wachstum von Tumoren begünstigt [43]. Fazit Epidemiologische Studien belegen, dass ein Zusammenhang zwischen einem Typ-2-Diabetes und einem erhöhten Risiko für Krebserkrankungen besteht. Als mögliche Ursachen gelten eine Hyperinsulinämie bei zugrundeliegender Insulinresistenz sowie auch Veränderungen der Insulin- und IGF-1-Rezeptor-Expression. Ein entscheidendes Bindeglied zwischen den beiden Volkskrankheiten Typ-2-Diabetes und Krebs stellt Adipositas dar. Deswegen sollte ein besonderer Fokus auf eine frühzeitige Prävention beziehungsweise die Therapie von Adipositas gelegt werden. Dabei spielt der Lebensstil eine entscheidende Rolle: Durch regelmäßige Bewegung und ausgewogene Ernährung kann die Entwicklung von Übergewicht und Adipositas verhindert werden. Gleichzeitig stellt eine Lebensstilveränderung die Basistherapie von Typ-2-Diabetes dar. Reicht eine Lebensstilände- 18

EINFLUSSFAKTOREN rung allein nicht aus, um die Blutglukose im Normbereich zu halten, sollten, unter Berücksichtigung von individuellen Gegebenheiten, Therapien angewandt werden, die das Risiko für die Entstehung von Krebserkrankungen nicht zusätzlich erhöhen. Nach der aktuellen Studienlage eignet sich diesbezüglich insbesondere Metformin. Referenzen 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 2017. 8th Edition. 2. Tamayo T, Brinks R, Hoyer A et al. Dtsch Arztebl Int 2016;113:177-182. 3. Tönnies T, Röckl S, Hoyer A et al. Diabet Med 2019. doi: 10.1111/dme.13902. [Epub ahead of print] 4. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al. Cancer J Clin 2018;68:394-424. 5. Hemminki K, Li X, Sundquist J et al. Oncologist 2010;15:548-555. 6. Müssig K, Staiger H, Kantartzis K et al. Diabet Med 2011;28:276-286. 7. Everhart J, Wright D. JAMA 1995;273:1605-1609. 8. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG et al. Gastroenterology 2008;134:95-101. 9. Bonovas S, Filioussi K, Tsantes A. Diabetolgia 2004;47:1071-1078. 10. Kasper JS, Giovannucci E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:2056-2062. 11. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR et al. Am J Epidemiol 2004;159:1160-1167. 12. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF et al. JAMA 2008;300:2754- 2764. 13. Zhou XH, Qiao Q, Zethelius B et al. DECODE Study Group. Diabetologia 2010;53:1867-1876. 14. Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes. 2013; 1. Aufl. Version 4. Zuletzt geändert: November 2014. 15. Mensink GBM, Schienkiewitz A, Haftenberger M et al. Bundesgesundheitsbl 2013;56:786-794. 16. Reeves GK, Pirie K, Beral V et al. BMJ 2007;335:1134. 17. Renehan AG, Tyson M, Egger M et al. Lancet 2008;371:569- 578. 18. Barb D, Williams CJ, Nerwirth AK et al. Am J Clin Nutr 2007;86:858S-866S. 19. Cabia B, Andrade S, Carreira MC et al. Obes Rev 2016;17:361-376. 20. O`Rorke MA, Cantwell MM, Cardwell CR et al. Int J Cancer 2010;126:2957-2968. 21. Patterson R, McNamara E, Tainio M et al. Eur J Epidemiol 2018;33:811-829. 22. Schatzkin A, Mouw T, Park Y et al. Am J Clin Nutr 2007;85:1353-1360. 23. Bradbury KE, Appleby PN, Key TJ. Am J Clin Nutr 2014;100:394S-398S. 24. Chen S, Chen Y, Ma S et al. Oncotarget 2016;7:80980- 80989. 25. Yu X, Bao Z, Zou J et al. BMC Cancer 2011;11:96. 26. Carlström M, Larsson SC. Nutr Rev 2018;76:395-417. 27. Krämer U, Herder C, Sugiri D et al. Environ Health Perspect 2010;118:1273-1279. 28. Eze IC, Hemkens LG, Bucher HC et al. Environ Health Perspect 2015;123:381-389. 29. Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M et al. Int J Cancer 2006;119:169-174. 30. Beelen R, Hoek G, van den Brandt PA et al. Epidemiology 2008;19:702-710. 31. Roswall N, Eriksen KT, Hjortebjerg D et al. PLoS One 2015;10:e0135407. 32. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. Diabetologia 2009;52:1766- 1777. 33. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P et al. Diabetes Care 2006;29:254-258. 34. Müssig K, Staiger H, Kantartzis K et al. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:924-929. 35. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. N Engl J Med 2012;367:319-328. 36. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT et al. Diabetes Care 2009;32:1620-1625. 37. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ et al. Diabetes Care 2010;33:322-326. 38. Müssig K, Häring HU. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:356-359. 39. Belfiore A, Frasca F, Pandini G et al. Endocr Rev 2009;30:586-623. 40. Mosthaf L, Vogt B, Häring HU et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:4728-4730. 41. Mosthaf L, Eriksson J, Häring HU et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:2633-2635. 42. Kellerer M, von Eye Corleta H, Mühlhöfer A et al. Int J Cancer 1995;62:501-507. 43. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L et al. Endocr Relat Cancer 2013;20:R1-R17. Prof. Dr. med. Karsten Müssig Klinik für Innere Medizin Niels-Stensen-Kliniken Franziskus-Hospital Harderberg Alte Rothenfelder Str. 23, 49124 Georgsmarienhütte CONFERENCES 19

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