FUNKTIONALE
FUNKTIONALE GEWEBEMODELLE Copyright: Kaveh Roshanbinfar und Felix B. Engel. protein eADF4( 16) für die Herstellung von Herzgewebe nutzen lässt [7]. Elektrisch leitfähige Materialien für die Transplantatreifung und -integration Es ist offensichtlich, dass für die Herstellung von Herzgewebe Herzmuskelzellen benötigt werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Integration Abbildung 1: Schnitt durch ein ex vivo konstruiertes Herzgewebe bestehend aus Kollagen, Alginat und PEDOT:PSS. Lila: Herzmuskelzellen (Troponin I); grün: Z-Scheiben (Aktinin); rot: Zell-Zell-Verbindungen für die elektrische Kopplung (Connexin 43); blau: Zellkern/DNA (DAPI). Maßstab erlauben. Die Hoffnung ist, in der Zukunft humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) nutzen zu können, um daraus Herzmuskelzellen zu differenzieren. Ziel ist es, Herzgewebe zu generieren, die kontraktile Kräfte ähnlich dem erwachsenen menschlichem Herzgewebe aufweisen (etwa 50 mN/mm²). Die kontraktile Kraft ist jedoch gewöhnlich geringer aufgrund einer unvollständigen Differenzierung der verwendeten (stammzellabgeleiteten) Herzmuskelzellen, einer ineffizienten Beladung der Gerüste mit Zellen, fehlender Zellausrichtung und einer zu geringen Menge an Herzmuskelzellen. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass der Differenzierungsgrad von hiPSC-abgeleiteten Herzmuskelzellen durch externe mechanische Stimulierung verbessert werden kann [8]. Zudem konnten wir kürzlich zeigen, dass die Eigenschaften des elektrisch leitfähigen Materials poly(3,4-ethylenedioxythiophe e):polystyrene sulfonate (PEDOT:PSS) genutzt werden können, um druckbare Gele herzustellen, die ohne externe Stimulation regelmäßig kontrahieren. Zudem haben hiPSC-abgeleitete Herzmuskelzellen in diesen Gelen einen kontraktilen Apparat ausgebildet, der dem einer erwachsenen Herzmuskelzelle stark ähnelt (Abbildung 1) [9]. PEDOT:PSS könnte in der Zukunft auch dabei helfen, die koordinierte Kontraktion aller Herzmuskelzellen in einem künstlichen Herzgewebe sowie die elektromechanische Integration des Transplantats zu ermöglichen. CONFERENCES anderer Zelltypen (z. B. Fibroblasten, glatte Muskelzellen und Endothelzellen) positive Effekte auf die Funktion erzeugter Gewebe hat (z. B. höhere Kraftentwicklung). Da bei einem Herzinfarkt im Menschen mehrere 100 Millionen Herzmuskelzellen absterben, müssen klinisch anwendbare Zelltypen identifiziert werden, welche die Erzeugung von Herzmuskelzellen und Nicht-Myozyten in großem Biofabrikation: 3D-Drucken An der Idee der Herzersatzgewebetherapie wird schon seit mehr als zwei Jahrzehnten geforscht. Während der Ansatz vielversprechend erscheint, gibt es grundlegende Probleme wie die Generierung hierarchischer Strukturen, die Besiedelung von optimierten Gerüsten, die Instabilität von 36
FUNKTIONALE GEWEBEMODELLE Hydrogelen und der Vaskularisierung größerer künstlich hergestellter Gewebe. Die Biofabrikation bietet möglicherweise mittels 3D-Druck- Technologie eine Lösung [10]. Diese Technologie erlaubt es Herzgewebe, also Zellen und Materialien gemeinsam, Schicht für Schicht in einer additiven Weise herzustellen und dabei verschiedene Parameter zu kontrollieren wie beispielsweise die korrekte zelluläre Zusammensetzung, Zellorientierung, Vaskularisierung, den Einbau von bioaktiven Substanzen und die Positionierung verschiedener Materialien. Inhalt des kürzlich gegründeten Sonderforschungsbereich TRR 225 ist es, die Grundlagen der Biofabrikation sowie ihren systematischen Einsatz zu erforschen, mit dem Ziel, funktionale humane Gewebemodelle herzustellen (http://trr225biofab. de/de/). Für diese Aufgabe haben sich Forscher der Universitäten in Würzburg, Bayreuth und Erlangen mit Expertisen im Ingenieurswesen sowie der Material- und Medizinforschung zusammengeschlossen. In der Zukunft plant unsere Arbeitsgruppe im Rahmen des TRR 225 neue Materialien zu entwickeln, um mittels 3D-Druck vaskularisierte Herzgewebe herzustellen und zu testen, ob diese Konstrukte die Herzfunktion nach einem experimentellen myokardialen Infarkt signifikant verbessern können. 4. Menasché P, Vanneaux V, Hagège A et al. Human embryonic stem cell-derived cardiac progenitors for severe heart failure treatment: first clinical case report. Eur Heart J 2015; 36(30): 2011–7. 5. Ogle BM, Bursac N, Domian I et al. Distilling complexity to advance cardiac tissue engineering. Sci Transl Med 2016; 8(342): 342ps13. 6. Patra C, Talukdar S, Novoyatleva T et al. Silk protein fibroin from Antheraea mylitta for cardiac tissue engineering. Biomaterials 2012; 33(9): 2673–80. 7. Petzold J, Aigner TB, Touska F et al. Surface features of recombinant spider silk protein eADF4( 16)-made materials are well-suited for cardiac tissue engineering. Adv Funct Mater 2017; 27(36): 1701427. 8. Ronaldson-Bouchard K, Ma SP, Yeager K et al. Advanced maturation of human cardiac tissue grown from pluripotent stem cells. Nature 2018; 556(7700): 239–43. 9. Roshanbinfar K, Vogt L, Greber B et al. Electroconductive biohybrid hydrogel for enhanced maturation and beating properties of engineered cardiac tissues. Advanced Functional Materials 2018; 28(42): 1803951 10. Groll J, Boland T, Blunk T et al. Biofabrication: reappraising the definition of an evolving field. Biofabrication 2016; 8(1): 013001. Prof. Dr. rer. nat. Dipl. Ing. Felix B. Engel Universitätsklinikum Erlangen, AG Experimentelle Nieren- und Kreislaufforschung, Nephropathologische Abteilung im Pathologischen Institut, Schwabachanlage 12, 91054 Erlangen Referenzen 1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW et al.; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics – 2018 Update: A report from the American Heart Association. Circulation 2018; 137(12): e67–e492. 2. Eschenhagen T, Bolli R, Braun T et al. Cardiomyocyte regeneration: a consensus statement. Circulation 2017; 136(7): 680–6. 3. Zimmermann WH, Melnychenko I, Wasmeier G et al. Engineered heart tissue grafts improve systolic and diastolic function in infarcted rat hearts. Nat Med 2006; 12(4): 452–8. CONFERENCES 37
