NEUE THERAPEUTISCHE
NEUE THERAPEUTISCHE ANGRIFFSPUNKTE Rolle der B-Zellen bei der Rejektion Tobias Bergler, Regensburg Durch die Einführung moderner Therapieschemata zur Induktions- und Erhaltungstherapie sind die akuten, insbesondere die akuten T-Zell-vermittelten Abstoßungsraten, signifikant gesenkt worden [1]. Ungeachtet der Erfolge in der Reduktion der akuten Abstoßungen stagniert die Rate an Langzeittransplantatverlusten, die unter anderem durch chronische, meist B-Zell-vermittelte Abstoßungsprozesse bedingt sind. So führten Sellares et al. aus, dass vermutlich zwei Drittel der Langzeittransplantatverluste durch einen antikörpervermittelten Abstoßungsprozess (ABMR) (mit-)bedingt sind [2]. CONFERENCES Die diagnostischen Möglichkeiten in der Aufarbeitung antikörpervermittelter Abstoßungsprozesse haben in letzten Jahren eine dramatische Erweiterung erfahren: Neben einer Überarbeitung der histopathologischen Banff-Klassifikation – unter anderem Berücksichtigung C4d-negativer ABMR [3, 4] – hat insbesondere die serologische Erkennung und Charakterisierung ABMR-assoziierter Prozesse dramatische Fortschritte gezeigt. Es besteht heutzutage nicht nur die Möglichkeit des Nachweises donorspezifischer Antikörper (DSA), sondern es konnte gezeigt werden, dass das Auftreten von DSA mit spezifischen histopathologischen ABMR-Charakteristika [5] assoziiert ist. Auch konnte eine Assoziation zwischen bestimmten DSA-IgG-Subklassen und Entitäten der ABMR entschlüsselt werden [6]: So finden sich IgG3-DSA eher bei akuten ABMR-Formen, wohingegen IgG4-DSA tendenziell mit subklinischen Verlaufsformen der ABMR assoziiert sind. Auch funktionelle Charakteristika der DSA wurden aufgearbeitet, und es zeigte sich, dass beispielsweise komplementbindende donorspezifische Anti-HLA-Antikörper mit dem niedrigsten 5-Jahres-Transplantatüberleben assoziiert sind [7]. Weiterführende Arbeiten erbrachten zudem Hinweise darauf, dass zirkulierende komplementaktivierende DSA einen spezifischen histomolekularen Nierentransplantatabstoßungsphänotyp zeigen, der gegebenenfalls einer spezifischen Intervention mit dem humanisierten 20
NEUE THERAPEUTISCHE ANGRIFFSPUNKTE Antikörper Eculizumab, der die terminale Aktivierung des Komplementsystems durch Bindung des Proteins C5 inhibiert, zugänglich wäre [8]. Im Gegensatz zu der zunehmend detailreicheren und präziseren ABMR-Diagnostik, bleibt die Therapie der akuten, aber insbesondere der chronischen ABMR weiterhin eine substanzielle Herausforderung. Die Grundprinzipien der ABMR-Therapie liegen 1. in der Elimination donorspezifischer Antikörper und 2. in der Blockade einer abermaligen Antikörperbildung. Aus den bestehenden theoretischen Überlegungen leiten sich die eingesetzten, oftmals kombinierten Therapieschemata der antikörpervermittelten Abstoßung ab. Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Bergler tobias.bergler@ukr.de Überblick über aktuelle Therapieschemata Im Gegensatz zu den Verfahren der Antikörperelimination mittels Plasmaaustausch oder Immunadsorption, die ihren Stellenwert, unter anderem auch in randomisierten Untersuchungen, nachweisen konnten [9], sowie dem Stellenwert der intravenösen Immunglobulingabe (IVIG), die in einem FDA- Workshop zur ABMR-Therapie als „Standard of Care“ bezeichnet wurden [10], blieben andere Therapieversuche bei der ABMR mit Rituximab oder Bortezomib hinter den Erwartungen zurück: Der Einsatz von Rituximab als Triple-Therapie gemeinsam mit IVIG und Plasmaaustausch zeigte sich zunächst einer alleinigen IVIG-Therapie im 36-monatigen Transplantatüberleben überlegen (91,7 % vs. 50 %; p = 0,02) [11], konnte jedoch diesen vermeintlichen Vorteil in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie nicht unterstreichen [12]. Die additive Verwendung von Rituximab im Vergleich mit Placebo führte in Kombination mit Plasmaaustausch, IVIG und Kortikosteroiden zwar zu tendenziell niedrigeren DSA-Werten, zeigte aber weder einen Vorteil hinsichtlich des Transplantatverlustes, noch hinsichtlich der resultierenden Nierenfunktion (Kreatininwerte, Ausmaß der Proteinurie) in einem Nachbeobachtungszeitraum bis Monat zwölf nach Transplantation. Auch bei Patienten mit Nachweis von DSA und histopathologischen Zeichen der chronischen ABMR (z. B. einer Transplantatglomerulopathie) erwies sich die Kombination von IVIG mit Rituximab der Kombination von IVIG plus Placebo bezüglich des Abfalls der eGFR und dem Fortschreiten der Proteinurie als nicht überlegen [13]. Auch die direkte Adressierung der Plasmazellen, als Quelle der DSA mit Bortezomib erbrachte in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie von Eskandray F et al. [14] leider nicht den gewünschten Erfolg: Die Verwendung von Bortezomib bezüglich der untersuchten Endpunkte (eGFR-Abfall, Zwei-Jahres-Transplantatüberleben, Proteinurie, DSA-Level u. a.) war nicht unterschiedlich zu Placebo, jedoch sogar mit einer erhöhten gastrointestinalen und hämatologischen Toxizität verbunden. Ein neuer Therapieansatz der chronischen ABMR für Patienten mit manifesten Zeichen der chronischen Schädigung, im Sinne CONFERENCES 21
