NEUE THERAPEUTISCHE
NEUE THERAPEUTISCHE ANGRIFFSPUNKTE CONFERENCES Tabelle 1: Überblick über aktuelle Therapieschemata der antikörpervermittelten Abstoßung. Intensivierung der Basisimmunsuppression Extrakorporale Antikörperelimination Anti-B-/Plasmazell-Therapie Lymphozyten-depletierende Antikörper Intravenöse Immunglobuline (IVIG) Komplementinhibitoren mAb gegen IL6-Rezeptor Plasmapherese (PLEX) Rituximab (Mabthera®) Bortezomib (Velcade®) Thymoglobulin Alemtuzumab Eculizumab (Soliris®) Toclizumab (RoActerma®) einer Transplantatglomerulopathie, der nicht direkt gegen eine B- oder Plasmazellpopulation gerichtet ist, sondern gegen einen aktivierenden Rezeptor (IL6- Rezeptor), welcher im Rahmen der DSA-Entwicklung eine Rolle zu spielen scheint, ist vielversprechend [15]. So konnte durch die Verwendung von Tocilizumab (monoklonaler Anti-IL6-Rezeptor-Antikörper) in einer Pilotstudie bei 36 Patienten nach Versagen einer Therapie mit IVIG, Rituximab und ggf. Plasmaaustausch eine signifikante Reduktion der DSA und Stabilisierung der Transplantatfunktion erreicht werden. Ein Ergebnis, das einer Bestätigung in einer randomisierten klinischen Prüfung bedarf. Vor der Etablierung neuer Therapiekonzepte zur chronischen ABMR sollte nochmals rekapituliert werden, dass •• donorspezifische Antikörper, die zum Zeitpunkt der Transplantation vorhanden sind oder die sich de novo im Anschluss an eine Transplantation bilden, zwar sehr effektiv mittels Plasmaaustauschverfahren aus dem Patientenserum entfernt werden können, aber dass solange ein anhaltender Stimulus durch das Transplantat besteht, es zu einer fortwährenden Aktivierung des B-Zell-Kompartiments und damit auch der Bildung von Antikörpern kommen wird; •• sich die Rolle von B-Zellen nicht alleinig in der Vorstufe antikörperbildender Zellen erschöpft, sondern wesentlich breiter gefächert ist (humorales Gedächtnis, Antigenpräsentation und damit Aktivierung von CD4 + -T-Zellen, Zytokinproduktion, auch von protektiven Zytokinen etc.). Moderne Therapiekonzepte zur ABMR sollten demzufolge also möglichst B-Zell-restringiert sein, jedoch unter Abdeckung aller Ig-bildender Reifungsstufen (aktivierte B-Zelle, Plasmablast, Plasmazelle), aber unter Schonung der protektiven, regulatorischen B-Zellpopulation (Bregs) [16]. Diese Anforderungen erklären zumindest teilweise warum die bisherigen Untersuchungen zu Rituximab (Anti-CD20-Antikörper und damit nicht plasmazellbeeinflussend, da diese kein CD20 exprimieren) und Bortezomib (Proteasom-Inhibitor und damit nicht B-Zell-beeinflussend) keinen signifikanten Effekt zeigten. Inwieweit bestimmte B-Zell-Proliferationsfaktoren, wie zum Beispiel BAFF (B-cell activating factor), APRIL (a proliferation-inducing factor) oder zugehörige Rezeptoren wie BAFF-R, TACI oder BCMA, diese oben genannten Anforderungen erfüllen, ist aktuell Gegenstand der Forschung. Der Einsatz von monoklonalen BAFF-Antikörpern, die in der Rheumatologie ihren Stellenwert zum Beispiel in der Therapie der Lupus-Nephritis unterstrichen haben [17, 18], könnte auch in Bereichen der Transplantationsimmunologie vorteilhaft sein. So konnten Untersuchungen zum Proliferationsfaktor BAFF diesen nicht nur mit verschiedenen Aspekten der DSA-Entwicklung und Transplantatdysfunktion in Zusammenhang bringen [19], sondern es fand sich auch eine Assoziation zwischen dem Ausmaß der Vorimmunisierung von Patienten und dem resultierenden BAFF-Spiegel, was wiederum Einfluss hatte auf die Inzidenz antikörpervermittelter Abstoßungen [20]. Der Einsatz von Tabalumab, einem monoklonalen BAFF-Antikörper, konnte bei auf der 22
NEUE THERAPEUTISCHE ANGRIFFSPUNKTE Warteliste zur Nierentransplantation befindlichen, immunisierten Patienten die Menge an präformierten Antikörpern signifikant reduzieren [21]. Fazit Die chronische antikörpervermittelte Nierentransplantatabstoßung stellt weiterhin – gerade in Zeiten dramatisch rückläufiger Organspendezahlen – eine der substanziellsten Aufgaben der Transplantationsmedizin dar. Die Entschlüsselung der Rolle der B-Zelle, jenseits der alleinigen Antikörperproduktion und die Evaluierung neuer therapeutischer Angriffspunkte, schließt zukünftig hoffentlich die aktuell bestehende Lücke zwischen einem sich rasant verbreiterndem diagnostischen Armamentarium der chronischen ABMR und einer fehlenden, spezifischen therapeutischen Intervention. Referenzen 1. Matas AJ, Smith JM, Skeans MA et al. OPTN/SRTR 2013 Annual Data Report: kidney. Am J Transplant 2015; 15 Suppl 2: 1–34. 2. Sellares J, de Freitas DG, Mengel M et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012; 12: 388–99. 3. Haas M, Sis B, Racusen LC et al. Banff 2013 meeting report: inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant 2014; 14: 272–83. 4. Haas M. The Revised (2013) Banff Classification for Antibody-Mediated Rejection of Renal Allografts: Update, Difficulties, and Future Considerations. Am J Transplant 2016; 16: 1352–7. 5. Wiebe C, Gibson IW, Blydt-Hansen TD et al. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. Am J Transplant 2012; 12: 1157–67. 6. Lefaucheur C, Viglietti D, Bentlejewski C et al. IgG Donor- Specific Anti-Human HLA Antibody Subclasses and Kidney Allograft Antibody-Mediated Injury. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 293–304. 7. Loupy A, Lefaucheur C, Vernerey D et al. Complement-binding anti-HLA antibodies and kidney-allograft survival. N Engl J Med 2013; 369: 1215–26. 8. Lefaucheur C, Viglietti D, Hidalgo LG et al. Complement- Activating Anti-HLA Antibodies in Kidney Transplantation: Allograft Gene Expression Profiling and Response to Treatment. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 620–35. 9. Bohmig GA, Wahrmann M, Regele H et al. Immunoadsorption in severe C4d-positive acute kidney allograft rejection: a randomized controlled trial. Am J Transplant 2007; 7: 117–21. 10. Archdeacon P, Chan M, Neuland C et al. Summary of FDA antibody-mediated rejection workshop. Am J Transplant 2011; 11: 896–906. 11. Lefaucheur C, Nochy D, Andrade J et al. Comparison of combination Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20 versus high-dose IVIg in the treatment of antibody-mediated rejection. Am J Transplant 2009; 9: 1099–107. 12. Sautenet B, Blancho G, Buchler M et al. One-year Results of the Effects of Rituximab on Acute Antibody-Mediated Rejection in Renal Transplantation: RITUX ERAH, a Multicenter Double-blind Randomized Placebo-controlled Trial. Transplantation 2016; 100: 391–9. 13. Moreso F, Crespo M, Ruiz JC et al. Treatment of chronic antibody mediated rejection with intravenous immunoglobulins and rituximab: A multicenter, prospective, randomized, double-blind clinical trial. Am J Transplant 2018; 18(4): 927–35. 14. Eskandary F, Regele H, Baumann L et al. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 591–605. 15. Choi J, Aubert O, Vo A et al. Assessment of Tocilizumab (Anti- Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant 2017; 17: 2381–9. 16. Galian JA, Mrowiec A, Muro M. Molecular targets on B-cells to prevent and treat antibody-mediated rejection in organ transplantation. Present and Future. Expert Opin Ther Targets 2016; 20: 859–67. 17. Boneparth A, Davidson A. B-cell activating factor targeted therapy and lupus. Arthritis Res Ther 2012; 14 Suppl 4: S2. 18. Davidson A. The rationale for BAFF inhibition in systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rep 2012; 14: 295– 302. 19. Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R et al. BAFF and BAFF- R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies. Am J Transplant 2012; 12: 2754–62. 20. Schuster A, Jung B, Hofbauer J et al. B-cell activating factor BAFF reflects patients‘ immunological risk profile after kidney transplantation. Transpl Immunol 2017; 45: 35–41. 21. Mujtaba MA, Komocsar WJ, Nantz E et al. Effect of Treatment with Tabalumab, a B Cell-Activating Factor Inhibitor, on Highly Sensitized Patients with End-Stage Renal Disease Awaiting Transplantation. Am J Transplant 2016; 16: 1266– 75. CONFERENCES 23
