Management des
Management des sekundären Hyperparathyreoidismus mit dem i.v.-Calcimimetikum Etelcalcetid Wie Professor Markus Ketteler, Coburg, anlässlich des ERA-EDTA-Kongresses 2018 ausführte, ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) eine häufige Komplikation bei Dialysepatienten. Die effektive Kontrolle des Parathormons (PTH) stellt im klinischen Alltag oft ein Problem dar. Aktive Vitamin-D-Präparate haben den Nebeneffekt, dass sie die Calciumspiegel anheben, und orale Calcimimetika führen mitunter zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, was dann wieder zu einer schlechten Adhärenz beitragen kann. Als Resultat haben Nephrologen auch heutzutage noch Patienten mit unzureichend kontrolliertem sHPT. Die Frage ist also, wie man das klinische Management weiter verbessern kann. Eine neue Therapieoption ist Etelcalcetid, ein i. v.-Calcimimetikum, das vor gut einem Jahr auf dem europäischen Markt eingeführt wurde. EDUCATION Überarbeitung der KDIGO-Leitlinien zur CKD-MBD – was gibt es Neues? Um zu wissen, wie man den sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) am besten therapieren sollte, ist es ratsam, die Leitlinien zu konsultieren. KDIGO hat die Zielsetzung, die Versorgung und das Outcome von Patienten mit Nierenerkrankungen weltweit durch die Entwicklung und Implementierung von Leitlinien für die klinische Praxis zu verbessern. 2017 wurde eine überarbeitete Fassung der KDIGO CKD-MBD-Leitlinien publiziert [1] – und laut Professor Ketteler sind insbesondere zwei Empfehlungen, die verändert wurden, hochrelevant für die sHPT-Therapie. Die eine betrifft das Calciummanagement. Die Leitlinie von 2009 hatte empfohlen, dass Calcium im Normalbereich gehalten werden sollte, was implizierte, dass höhere oder niedrigere Werte korrigiert werden mussten. Die aktuelle Leitlinienfassung empfiehlt nun, ausschließlich Hypercalcämien zu vermeiden, was impliziert, dass die Therapie von Hypocalcämien individualisiert erfolgen sollte, wobei milde und asymptomatische Hypocalcämien bis zu einem gewissen Grad toleriert werden können. Die Rationale für diese Empfehlung stammt überwiegend aus der EVOLVE-Studie [2], die Cinacalcet vs. Placebo bei Hämodialysepatienten mit sHPT verglich. Obwohl der primäre Endpunkt (Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse) in der „Intention-to-treat“ (ITT)-Analyse verfehlt wurde, erreichten die Patienten, die Cinacalcet erhalten hatten, in der „Lag censoring“-Analyse diesbezüglich ein besseres Outcome. In dieser Analyse wurden nur die Patienten ausgewertet, die die Medikation auch tatsächlich eingenommen hatten (in der EVOLVE-Studie sind viele Patienten zwischen den Gruppen gewechselt, z. B. erhielten einige Patienten der Placebogruppe auch kommerzielles Cinacalcet). Obwohl die Patienten der Verumgruppe deutlich niedrigere Calciumspiegel im Serum aufwiesen (im Median ca. 9,8 vs. 9,4 mg/ dl), beeinflusste das ihr Outcome offensichtlich nicht in eine negative Richtung. Niedrige Calciumspiegel sind eine bekannte Nebenwirkung von Calcimimetika, aber die meisten Patienten entwickeln nur milde bis moderate Hypocalcämien. Das kann als Wirkungsweise von Cinacalcet angesehen werden, die möglicherweise auf einen erwünschten Calciumeinbau in die Knochen zurückzuführen ist. Gemäß den ehemaligen Leitlinien hätte das niedrige Calcium durch Calciumsupplementation korrigiert werden müssen, aber die neuen Leitlinien sehen einen individualisierteren Therapieansatz vor. Anstatt die Korrektur der Hypocalcämie bei allen Patienten zu empfehlen, wurde eine patientenindividualisierte Strategie eingeführt, die erlaubt, dass Hypocalcämien im Kontext einer Calcimimetikumtherapie toleriert werden können, um eine überschießende Calciumbeladung bei erwachsenen Patienten zu vermeiden. Die neuen 28
von der Calcimimetikatherapie profitieren können. Allerdings konnte in der KDIGO-Arbeitsgruppe kein Konsens herbeigeführt werden, um Cinacalcet als eindeutige Erstlinientherapie zur PTH-Senkung bei Dialysepatienten mit sHPT zu empfehlen, da die EVOLVE-Studie formal ihren primären Endpunkt verfehlt hatte. Auch wenn die EVOLVE-Studie keine Outcomeverbesserung in der Intention-totreat-Analyse zeigen konnte – übrigens gibt es keine randomisierten Studien, die das für die alternativen sHPT-Therapien zeigen –, zeigte sie doch überzeugend, dass Cinacalcet gut verträglich und wirksam in der PTH-Senkung war. New kid on the block: Etelcalcetid Prof. Dr. med. Markus Ketteler Leitlinien heben ausdrücklich hervor, dass allerdings Hypercalcämien verhindert werden sollen. Die zweite Änderung in den KDIGO-Leitlinien, die die sHPT-Therapie bei Dialysepatienten betrifft, ist die Empfehlung zu den PTH-senkenden Substanzen. Diese sind nun in alphabethischer Reihenfolge aufgeführt mit Calcimimetika an erster Stelle. Das jedoch bedeutet nicht, dass eine dieser Therapien priorisiert wird – gemäß der Leitlinie können alle drei aufgeführten Wirkstoffklassen zur Erstlinientherapie bei der Dialysepopulation eingesetzt werden. Die ursprüngliche Empfehlung wurde zur Überarbeitung ausgewählt, weil zahlreiche Posthoc-Studien und Subgruppenanalysen der großen EVOLVE-Studie gezeigt hatten, dass die Patienten Während Cinacalcet auf die transmembranöse Rezeptordomäne des calciumsensitiven Rezeptors wirkt, greift Etelcalcetid an der extrazellulären Domäne an und weist als größeres Molekül eine längere Halbwertszeit auf. Beide Medikamente aktivieren jedoch den gleichen intrazellulären Signalweg, um die PTH-Sekretion zu unterdrücken. Die wichtigste Studie – abgesehen von den beiden placebokontrollierten Studien [3] – ist die „Headto-Head“-Studie [4], die Etelcalcetid und Cinacalcet verglich. In dieser großen prospektiven kontrollierten Studie wurden insgesamt 683 Patienten eingeschlossen und randomisiert. Alle hatten einen bedeutsamen sHPT mit PTH-Werten über 500 pg/ml, mit mittleren Werten über 1.000 pg/ml. Im Ergebnis zeigte die Studie, dass die geschätzte Differenz zwischen dem Anteil der Patienten, die eine PTH- Reduktion von mehr als 30 % erreichten, 10,5 % betrug (95 % CI, –17,5 % vs. –3,5 %, p für Nichtunterlegenheit
