TRANSFORMING
TRANSFORMING TRANSPLANTATION Herausforderungen und Chancen der individualisierten Immunsuppression in der Praxis Symposiumsbericht Um das Potenzial einer personalisierten Immunsuppression zukünftig besser ausschöpfen zu können, ist die Entwicklung und Etablierung alternativer immunsuppressiver Therapiestrategien unverzichtbar. Ein lohnendes Ziel für die Zukunft wäre es, darin waren sich die Experten zweier Symposien anlässlich der 11. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) in Düsseldorf und der 29. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) in Hannover einig, jedem transplantierten Patienten eine auf sein individuelles Risikoprofil maßgeschneiderte Therapieoption anbieten zu können, die evidenzbasiert ist und sowohl eine Über-Immunsuppression, mit den möglichen Folgen Infektionen, Nephrotoxizität, kardiovaskuläre Ereignisse und Malignome, als auch eine Unter-Immunsuppression mit den Risiken Rejektion und Transplantatverlust vermeidet. EDUCATION In den letzten Jahren wurden die Ergebnisse zweier großer Studien veröffentlicht, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (EVR) und reduziertem Calcineurininhibitor (CNI) im Vergleich zu Mycophenolsäure (MPA) und CNI für die Erhaltungsimmunsuppression nach Nierentransplantation (NTX) untersuchten. Im Rahmen eines DGFN-Symposiums in Düsseldorf erörterten die Nephrologen Prof. Dr. med. Julia Weinmann- Menke aus Mainz und Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Weidemann, Köln, unter dem Vorsitz von Prof. Dr. med. Thorsten Feldkamp aus Kiel, welche Bedeutung der Immunsuppression mit Everolimus in der heutigen Transplantationsmedizin zukommt und wie es optimiert eingesetzt werden kann. Eingeleitet wurde die Veranstaltung von assoz. Prof. Dr. med. Fritz Diekmann aus Barcelona, der aktuelle Studiendaten und seine Erfahrungen mit der everolimusbasierten Immunsuppression aus der klinischen Praxis vorstellte. Ausgangslage Die 2007 publizierte ELITE-Symphony-Studie hatte einen nachhaltigen Einfluss auf die Immunsuppression nach NTX. In der zum damaligen Zeitpunkt größten prospektiven, randomisierten, offenen Multizenterstudie zur Immunsuppression wurden 1.645 de novo nierentransplantierte Patienten eingeschlossen, die als Immunsuppression eine der folgenden Therapien erhielten: MMF mit Tacrolimus, MMF mit höher bzw. niedriger dosiertem CSA, Sirolimus, jeweils mit Steroiden und teilweise mit Induktion. Dabei wurde unter TAC/MMF ein Patienten- und Transplantatüberleben von 97,2 % und 96,4 % bei einer guten eGFR von 65,4 ml/min (Cockroft-Gault) nach zwölf Monaten erzielt. Auch die bioptisch gesicherten Transplantatrejektionen (BPAR) waren niedriger als in den Vergleichsgruppen [1]. Ausgehend von diesen Ergebnissen erhalten NTX-Patienten mit einem niedrigen und mittleren immunologischen Risiko meist eine Induktionstherapie mit einem IL-2-Antikörper (z. B. Basiliximab) oder ATG sowie eine Erhaltungstherapie mit TAC, Mycophenolsäure (MPA als MMF oder EC-MPA) und CS. Kann man mit einem Standard für alle bereits zufrieden sein? So erfolgreich die Strategie mit TAC und MMF in seiner immunsuppressiven Effizienz und der Erhaltung der Transplantatfunktion auch ist, ganz ohne inhärente Nebenwirkungen ist dieses Therapiekonzept nicht, wie Fritz Diekmann, leitender Nephrologe des Servicio de Nefrologica Transplante Renal im Hospital Clínic de Barcelona, ausführte. In ELITE- Symphony litten rund 30 % der Patienten unter Diarrhöen und ca. 10 % der Patienten entwickelten 22
TRANSFORMING TRANSPLANTATION Mittlere eGFR (MDRD4; ml/min/1,73 m 2 ) 70 60 50 40 30 20 10 0 48,6 43,2 10,3 10,2 53,1 53,2 52,2 52,7 47,4 42,8 BL W1 W2 W4 M2 EVR + reduziertes CNI (n=1.022) MPA + Standard-CNI (n=1.015) 52,6 53,0 54,1 54,5 55,0 54,9 52,3 52,2 53,4 53,3 52,7 52,6 M4 M6 M9 M12 M18 M24 Time post-Tx Abbildung 1: Die Nierenfunktion blieb in beiden Armen (ITT-Population) von Woche 4 bis zum Monat 24 stabil (modifiziert nach [3]). einen Posttransplantationsdiabetes (NODAT) [1]. Bezüglich des diabetogenen Potenzials und der gastrointestinalen Nebenwirkungen war TAC/MMF damit sogar der Arm in der ELITE-Symphony-Studie, der am schlechtesten abgeschnitten hat. Auch Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen traten unter TAC/MMF häufiger auf als unter der Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Sirolimus. Everolimus mit reduziertem CNI – gleichwertige Alternative zum klassischen Standard 2018 musste ELITE-Symphony das Prädikat „größte Immunsuppressionsstudie“ an die TRANSFORM-Studie abtreten. In dieser prospektiven, randomisierten, offenen Multizenterstudie mit 2.037 de-novo-nierentransplantierten Patienten konnte die Nichtunterlegenheit der Kombination des mTOR-Inhibitors Everolimus in einem calcineurininhibitorreduzierten (rCNI) Regime im Vergleich zu MPA (EC-MPA oder MMF) in einem Standard-CNI (sCNI)-Regime nachgewiesen werden [2]. Als binärer primärer Endpunkt der Non-Inferiority-Studie wurde die Häufigkeit therapierter bioptisch gesicherter Transplantatrejektionen (tBPAR) oder eine eGFR 35 kg/m 2 . In der Intention-to-Treat (ITT)-Population (EVR: n=1.022, MPA: n=1.015) erreichten 48,2 % (493) im EVR-Arm und 45,1 % (457) im MPA-Arm (Differenz 3,2 %; 95 %-Konfidenzintervall [KI], –1,3 %–7,6 %) den primären Endpunkt. BPAR, Transplantatverlust oder Tod traten im einjährigen Beobachtungszeitraum bei 14,9 % der mit EVR bzw. bei 12,5 % der mit MPA behandelten Patienten auf (Differenz 2,3 %; 95 %-KI, –1,7 %–6,4 %). Die Nierenfunktion blieb in beiden Armen von Woche vier bis zum Monat zwölf stabil. Die Inzidenz der de novo donorspezifischen Antikörper (dnDSA) und der antikörpervermittelten Rejek tionen (ABMR) nach zwölf Monaten unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. CMV- (3,6 % vs. 13,3 %) und BKV-Infektionen (4,3 % vs. 8,0 %) traten im EDUCATION 23
