ERWEITERTE
ERWEITERTE HÄMODIALYSE-THERAPIE HDx – Innovation in der Dialyse?! Symposiumsbericht Trotz der kontinuierlichen Verbesserung der Dialysetechnik und der pharmakologischen Therapie hat sich das Überleben von dialysepflichtigen Patienten nur unwesentlich verbessert [1]. Die Morbidität und Mortalität durch kardiovaskuläre und infektiöse Ereignisse sind in dieser Patientenpopulation nach wie vor unbefriedigend hoch und die Lebensqualität ist deutlich reduziert. Die Retention von großen Mittelmolekülen gilt als ein Faktor, der maßgeblich zu der übermäßigen Morbidität und Mortalität bei HD-Patienten beiträgt [2]. Die innovative HDx-Therapie mit dem Theranova®-Dialysator mit Medium-Cut-off-Membranen (MCO) erlaubt, diese Moleküle selektiv zu eliminieren, ohne Albumin in relevantem Ausmaß zu verlieren, wie Experten anlässlich eines Symposiums im Rahmen der 11. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) vom 10. bis 13. Oktober 2019 in Düsseldorf ausführten. EDUCATION Die Sterblichkeit von Dialysepatienten ist nach wie vor unakzeptabel hoch. Basierend auf dem Bericht des United States Renal Data System (USRDS) beträgt die adjustierte Überlebensrate für Patienten an der Hämodialyse (HD) drei Jahre nach terminalem Nierenversagen (end stage kidney disease; ESKD) 57 % [3]. Zum Vergleich: Im Jahr 2013 lagen die Überlebensraten drei Jahre nach Nierentransplantation in Deutschland bei 92,3 % [4], und die Überlebensrate in der Allgemeinbevölkerung, adjustiert nach Alter und Geschlecht, beträgt nahezu 95 %. Die Prognose der Patienten an der Dialyse ist damit nachweislich schlechter als beim Kolon- oder Mammakarzinom [5]. Doch wieso ist das so? Mind the Gap – große Mittelmoleküle in der Urämie Das kardiovaskuläre Risiko steigt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion dramatisch an und erreicht an der Dialyse seinen Höhepunkt. Der akzelerierte Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen bei urämischen Patienten unterscheidet sich dabei deutlich von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder milder Nierenfunktionseinschränkung, wie Univ.-Prof. Dr. med. univ. Alexander Rosenkranz, leitender Nephrologe aus der Universitätsklinik für Innere Medizin in Graz, ausführte. Während das Fortschreiten der Arteriosklerose bei einer moderaten Niereninsuffizienz vorzugsweise zu Komplikationen im Sinne des akuten Koronarsyndroms (ACS) führt, sei ein ACS bei Dialysepatienten eher selten. Man sehe die stenosierende Koronarsklerose mit den arteriosklerotischen Plaques zwar auch bei HD-Patienten, erklärte Rosenkranz, im Vordergrund stünden jedoch die ausgeprägten Mediaverkalkungen, nicht nur an den Koronararterien. Die un verhältnismäßige Verkalkungstendenz an Gefäßen und Klappen in der Urämie ist unter anderem eine Folge des sekundären Hyperparathyreoidismus mit Hyperphosphatämie und positiver Kalziumbilanz. Dialysepatienten versterben überwiegend an ihrer fortschreitenden urämischen Kardiomyopathie und der damit einhergehenden Herzinsuffizienz [6]. Weitere Besonderheiten der Urämie umfassen das ventrikuläre Remodelling und die Dysfunktionen am Herzen, die sich in Arrhythmien äußern und zu der führenden Todesursache bei Dialysepatienten überhaupt, dem plötzlichen Herztod, führen können. Eine wesentliche Ursache für die schlechte Prognose von Dialysepatienten ist eine massive Freisetzung und Retention (Circulus vitiosus) einer Vielzahl pro-inflammatorischer und pro-kalzifizierender Substanzen, die unter physiologischen Bedingungen entfernt werden würden, in der Urämie aber erhebliche Auswirkungen auf nahezu alle Organsysteme haben. Viele dieser Urämietoxine gehören zu den Mittelmolekülen. 42
ERWEITERTE HÄMODIALYSE-THERAPIE Tabelle 1: Mittelmoleküle im Bereich von 15–60 kDa, bei denen es Evidenz gibt für eine Beteiligung an Inflammation und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (modifiziert nach [Wolley]). Moleküle Klassifikation MW (kDa) Biologische Funktion Mittelmoleküle sind eine große heterogene Gruppe von Molekülen mit einem Molekulargewicht (MW) von 500 Da bis 60 kDa. Als Marker für Mittelmoleküle wird gerne 2 -Mikroglobulin (MW 12 kDa) gewählt. Funktionell bildet das Protein den extrazellulären Anteil des MHC-Klasse-I-Proteinkomplexes. Die Akkumulation von 2-Mikroglobulin ist bei Dialysepatienten mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [7]. Bereits im Jahr 2013 konstatierten Locatelli und Hörl daher, dass die Retention von Mittelmolekülen mit einem schlechten klinischen Outcome assoziiert ist, und dass im Umkehrschluss eine entsprechende Clearance dieser Moleküle das Überleben dieser Patienten verbessern könnte [8]. 2018 diskutierten Wolley et al. in einem Review bereits 18 urämische Toxine mit Molekulargewichten zwischen 15 und 60 kDa, darunter IL1 , IL-6, IL-18, TNF , FGF23, akute Phase Proteine wie PTX3, Visfatin u.a., die in ESKD zurückgehalten werden und für die es eine klare Evidenz gibt, dass sie mit Inflammation und/ oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert sind (Tabelle 1). Auch sie kamen zu dem Schluss, dass eine verbesserte Clearance dieser Gruppe schwer zu entfernender Moleküle, das Potenzial hat, die Prognose der Patienten an Dialyse zu verbessern, in dem sie unter anderem die Belastung durch Herz- Kreislauf-Erkrankungen reduziert [9]. Aktuell umfasst die von der EUTox-Gruppe erstellte Liste der derzeit bekannten Urämietoxine 130 Substanzen, von denen etwa die Hälfte als kleine wasserlösliche Substanzen, ein Viertel als Mittelmoleküle und etwa ein Viertel als proteingebunden klassifiziert wurde [10]. Dazu zählen aus der Gruppe der Mittelmoleküle unter anderem Zytokine, Adipokine und Signalproteine, die auf verschiedenen Ebenen an der Progression der Atherosklerose beteiligt und in der Urämie um das bis zu Zehnfache, wie bei den Interleukinen, oder um das 200-Fache, wie bei FGF-23, erhöht sein können. Viele davon seien, so Privatdozent Dr. Markus Tölle, Nephrologe aus Berlin, pro-inflammatorische Zytokine, die sich gegenseitig induzieren. Im schlimmsten Fall habe man es daher mit einem Circulus vitiosus zu tun, der die Patienten unter einen kontinuierlichen inflammatorischen Stress setzt. Relativer An stieg bei Dialyse oder fort geschrittener CKD Interleukin-18 Zytokin 18 pro-inflammatorisch ca. 2-fach Interleukin-6 Zytokin 21–28 pro-inflammatorisch 2–5-fach Interleukin-1 Zytokin 17,5 pro-inflammatorisch ca. 2-fach TNF Zytokin 17 pro-inflammatorisch 4–5-fach Löslicher TNF-Rezeptor 1 (p55) Löslicher TNF- Rezeptor 2 (p75) Protein 27–30 limitiert TNF -Aktivität 3–10-fach Protein 17 limitiert TNF -Aktivität 3–10-fach Pentraxin 3 Protein 40 Opsonierung und Komplementaktivierung, moduliert Makrophagenaktivität YKL-40 (CHI3L1) Protein 40 reguliert lokal pro-inflammatorische Marker, weitere Funktionen unklar Adiponektin Adipokin 30 moduliert Glukosestoffwechsel und Fettsäureoxidation Visfatin (NAMPT) Adipokin 52 stimuliert Angiogenese und Endothelzellproliferation Leptin Adipokin 16 reguliert Hungergefühl und Nahrungsaufnahme. FGF-2 (Fibroblasten- Wachstumsfaktor) FGF-23 Komplementfaktor D (C3-Konvertase) VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Wachstumsfaktoration, 34 fördert Endothelzellprolife- -migration und -differenzierung Wachstumsfaktor 18 angiogener Wachstumsfaktor Wachstumsfaktor 32 reguliert Phosphatstoffwechsel Protein 24 Faktor des alternativen Komplementwegs, humorale Abwehr 2–7-fach 2–5-fach 2–3-fach 3–6-fach 3–4-fach ca. 2-fach 5–20-fach >200-fach 4–17-fach Prolaktin Hormone 23 verschiedene Funktionen 2–4-fach -Trace-Protein Protein 26 katalysiert die Isomerisierung von Vorläufer-Prostanoiden zu aktiven Formen Advanced Glycation Endproducts (AGEs) >35-fach Andere
