MONITORING UND
MONITORING UND OPTIMIERUNG 15. Wauters RP, Cosio FG, Suarez Fernandez ML et al. Cardiovascular consequences of new-onset hyperglycemia after kidney transplantation. Transplantation 2012; 94(4): 377–82. 16. Lentine KL, Brennan DC, Schnitzler MA. Incidence and predictors of myocardial infarction after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2005; 16(2): 496–506. 17. Shin JI, Palta M, Djamali A, Astor BC. Higher pretransplantation hemoglobin A1c is associated with greater risk of posttransplant diabetes mellitus. Kidney Int Rep 2017; 2(6): 1076–87. 18. Huang JW, Famure O, Li Y, Kim SJ. Hypomagnesemia and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus after Kidney Transplantation. J Am Soc Nephrol 2016; 27(6): 1793–800. 19. Thomusch O, Wiesener M, Opgenoorth M et al. Rabbit-ATG or basiliximab induction for rapid steroid withdrawal after renal transplantation (Harmony): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 388(10063): 3006–16. 20. Eller K, Rosenkranz AR. Rapid steroid withdrawal in kidney transplantation: living in HARMONY? Lancet 2016; 388: 2962–3. 21. Hecking M, Haidinger M, Döller D et al. Early basal insulin therapy decreases new-onset diabetes after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2012; 23(4): 739-49. 22. Sharif A, Hecking M, de Vries AP et al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions. Am J Transplant. 2014 Sep;14(9):1992–2000. EDUCATION Advagraf 0,5 mg / 1 mg / 3 mg / 5 mg Hartkapseln, retardiert. Wirkstoff: Tacrolimus. Zusammensetzung: Jede retardierte Hartkapsel enthält: Wirkstoff: 0,5 mg / 1 mg / 3 mg / 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat); sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 51,09 mg / 102,17 mg / 306,52 mg / 510,9 mg Lactose. Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter Phospholipide aus Sojabohnen (0,48 % der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte). Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Natriumdodecylsulfat, Gelatine. Druckfarbe (Opacode S-1-15083): Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Simeticon, Eisen(III)-oxid (E 172), Hyprolose. Anwendungsgebiete: Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide. Nebenwirkungen: Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen. Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlaflosigkeit. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, ≤ 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, ≤ 1/100), selten (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000), sehr selten (≤ 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren. Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Advagraf, berichtet. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen: Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose; Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte; Selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie; Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie. Erkrankungen des Immunsystems: Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Endokrine Erkrankungen: Selten: Hirsutismus. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie; Häufig: metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie; Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie. Psychiatrische Erkrankungen: Sehr häufig: Schlaflosigkeit; Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume; Gelegentlich: psychotische Störung. Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor; Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung; Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie; Selten: erhöhter Tonus; Sehr selten: Myasthenie. Augenerkrankungen: Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie; Gelegentlich: Katarakt; Selten: Blindheit. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Häufig: Tinnitus; Gelegentlich: Hörschwäche; Selten: neurosensorische Taubheit; Sehr selten: eingeschränktes Hörvermögen. Herzerkrankungen: Häufig: ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie; Gelegentlich: Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen; Selten: Perikarderguss; Sehr selten: Torsades de Pointes. Gefäßerkrankungen: Sehr häufig: Hypertonie; Häufig: thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen; Gelegentlich: tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut; Gelegentlich: Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma; Selten: Akutes Atemnotsyndrom. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit; Häufig: Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im Magen- Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl; Gelegentlich: akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung; Selten: Pankreaspseudozyste, Subileus. Leber- und Gallenerkrankungen: Häufig: Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus; Selten: mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie; Sehr selten: Leberversagen. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen; Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität; Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom); Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom. Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen: Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten; Gelegentlich: Gelenkerkrankungen; Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit. Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung; Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre; Gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie; Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur; Gelegentlich: grippeartige Erkrankung, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit; Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst; Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes. Untersuchungen: Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests; Häufig: erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme; Gelegentlich: erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut; Sehr selten: anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm. Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Häufig: primäre Funktionsstörung des Transplantats. Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen TacrolimusFormulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen: Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen: Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ in der Fachinformation und Abschnitt „Nebenwirkungen“). Advagraf wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen. Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor. Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern liegen noch keine klinischen Daten für Advagraf vor. In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blut gerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen. Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ in der Fachinformation) – besonders starke CYP3A4-In hibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit 40
MONITORING UND OPTIMIERUNG gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten. Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Advagraf zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ in der Fachinformation). Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ und 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ in der Fachinformation). Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ in der Fachinformation). Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ in der Fachinformation). Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden. Gastrointestinale Erkrankungen: Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können. Herzerkrankungen: In seltenen Fällen war unter Prograf eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Advagraf vorkommen kann. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dem ent sprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9–12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Advagraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt- Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus–Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ in der Fachinformation). Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome: Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Advagraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen. Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Licht schutzfaktor eingeschränkt werden. Opportunistische Infektionen: Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Advagraf, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden. Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie): Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben. Spezielle Patientenpopulationen: Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörper [PRA]). Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ in der Fachinformation) aufweisen, erforderlich sein. Sonstige Bestandteile: Advagraf Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die Drucktinte, die zur Markierung von Advagraf Kapseln verwendet wird, enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnuss und Soja hypersensitiv reagieren, sollte das Risiko und der Schweregrad einer Hypersensitivität gegen den Nutzen der Anwendung von Advagraf abgewogen werden. Warnhinweise: Einmal tägliche Gabe. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Inkompatibilität mit PVC. Enthält Lactose und Spuren entölter Phospholipide aus Sojabohnen. Packungsbeilage beachten. Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten enthalten die Fachund Gebrauchsinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Niederlande; Deutsche Vertretung des pharmazeutischen Unternehmers: Astellas Pharma GmbH, Postfach 50 01 66, 80971 München. Stand: Mai 2018. Prograf 0,5 mg / 1 mg / 5 mg Hartkapseln; Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Tacrolimus. Zusammensetzung: Prograf 0,5 mg / 1 mg / 5 mg Hartkapseln: 1 Hartkapsel enthält: Wirkstoff: 0,5 mg / 1 mg / 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat); sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 62,85 mg / 61,35 mg / 123,60 mg Lactose-Monohydrat. Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Kapselhülle: Prograf 0,5 mg / 5 mg: Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Gelatine; Prograf 1 mg: Titandioxid (E 171), Gelatine. Drucktinte der Kapselhülle: Prograf 0,5 mg / 1 mg: Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Hyprolose, Simeticon, Eisen(III)-oxid (E 172); Prograf 5 mg: Schellack, Titandioxid (E 171), Propylenglycol. Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält: Wirkstoff: 5 mg Tacrolimus; sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 200 mg Macrogolglycerolricinoleat 60 (Ph.Eur.), 638 mg Ethanol 96 % (V/V). Sonstige Bestandteile: Macrogolglycerolricinoleat 60 (Ph.Eur.), Ethanol 96 % (V/V). Anwendungsgebiete: Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder Herztransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist. Gegenanzeigen: Prograf 0,5 mg / 1 mg / 5 mg Hartkapseln: Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide. Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile. Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide. Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile, insbesondere gegen Macrogolglycerolricinoleat 60 oder strukturell verwandte Verbindungen. Nebenwirkungen: Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Medikamente nicht genau feststellen. Viele der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Bei einer oralen Behandlung dürfte die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer sein als bei intravenöser Gabe. Nachfolgend werden die Nebenwirkungen von Prograf nach ihrer Häufigkeit in absteigender Reihenfolge aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische und protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren. Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Prograf, berichtet. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Häufig: Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte; Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungsund Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie; Selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie; Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie. Erkrankungen des Immunsystems: Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Endokrine Erkrankungen: Selten: Hirsutismus. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie; Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, verminderter Appetit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen; Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie. Psychiatrische Erkrankungen: Sehr häufig: Schlaflosigkeit; Häufig: Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten; Gelegentlich: psychotische Störung. Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen; Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems; Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprech- und Sprachstörungen, Amnesie; Selten: erhöhter Tonus; Sehr selten: Myasthenie. Augenerkrankungen: Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen; Gelegentlich: Katarakt; Selten: Blindheit. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Häufig: Tinnitus; Gelegentlich: Hörschwäche; Selten: neurosensorische Taubheit; Sehr selten: eingeschränktes Hörvermögen. Herzerkrankungen: Häufig: ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie; Gelegentlich: Kammerarrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen; Selten: Perikarderguss; Sehr selten: Torsades de Pointes. Gefäßerkrankungen: Sehr häufig: Hypertonie; Häufig: Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen; Gelegentlich: Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Häufig: Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut; Gelegentlich: Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma; Selten: akutes EDUCATION 41
