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Leseprobe CONNEXIPLUS 2020-6 Kardiorenale Achse

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PCSK9-INHIBITOREN

PCSK9-INHIBITOREN Evolocumab verbessert Lipidprofil bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie Abbildung 1 © Science Photo Library/Maurizio de Angelis connexiplus News Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) ist eine nach wie vor unterdiagnostizierte und untertherapierte monogene Fettstoffwechselstörung, von der weltweit circa einer von 200–250 Menschen betroffen ist und die trotz Behandlung mit Statinen und anderen cholesterinsenkenden Therapien bereits in sehr jungen Jahren zu hohen Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Konzentrationen führt [1, 2]. Die HeFH ist mit einem sehr hohen Herz-Kreislauf-Risiko verbunden und verursacht schon in jungen Jahren kardiovaskuläre Ereignisse. Unbehandelte Männer tragen ein 50%iges Risiko in sich, vor dem 60. Lebensjahr einen Myokardinfarkt zu erleiden. Die Diagnose FH wird in den meisten Fällen erst nach dem Auftreten der Folgeerkrankungen gestellt. Durch eine frühzeitige und ausreichende Therapie mit cholesterinsenkenden Medikamenten könnte das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich reduziert werden. LDL-C-Senkung um nahezu 40 % Evolocumab, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der gegen die Proprotein-Konvertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) gerichtet ist (Abbildungen 1, 2), wird bei erwachsenen Patienten mit familiärer und nichtfamiliärer Hypercholesterinämie zur Senkung des LDL-C-Spiegels seit einigen Jahren erfolgreich eingesetzt. Die Europäische Kommission genehmigte Evolocumab darüber hinaus zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von zwölf Jahren und älter mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) in Kombination mit anderen lipidsenkenden Thera­ 20

pien. Nach den Statinen und Ezetimib scheint auch Evolocumab nunmehr eine interessante Option für die lipidsenkende Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit HeFH zu sein. Nach den kürzlich auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) vorgestellten und aktuell im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnissen der randomisierten HAUSER-RCT-Studie konnte Evolocumab die LDL-C-Konzentrationen der 10–17 Jahre alten Studienteilnehmer im Vergleich zu Placebo im Durchschnitt um circa 40 % senken. Alle Studienpatienten hatten aufgrund ihrer genetisch bedingten Störung des Fettstoffwechsels bereits vor Studienbeginn eine Behandlung mit Statinen und teilweise in Kombination mit Ezetimib erhalten. HAUSER-RCT-Studie Abbildung 2: Das PCSK9-Protein (violett) spielt eine zentrale Rolle im LDL-Stoffwechsel. Es bindet an den LDL-Rezeptor (LDLR) und bewirkt dessen Endozytose und Abbau in Lysosomen. Infolgedessen wird die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten verringert, was zu erhöhten LDL-C-Plasmaspiegeln führt. PCSK9-Inhibitoren (siehe Abbildung 1) binden an das PCSK9-Protein und verhindern so die Internalisierung und den Abbau der LDLR. Eine erhöhte Anzahl von LDLR ermöglicht die Aufnahme von mehr LDL in die Hepatozyten, was zu niedrigeren LDL-C-Plasmaspiegeln führt. In der HAUSER-RCT-Studie, einer 24-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Evolocumab bei pädiatrischen Patienten mit HeFH, wurden insgesamt 157 Patienten randomisiert und erhielten Evolocumab (104 Pa tien ten) oder Placebo (53 Patienten). Die Patienten im Alter von 10–17 Jahren, die vor dem Screening mindestens vier Wochen lang eine stabile lipidsenkende Behandlung erhalten hatten und die einen LDL-C-Spiegel von ≥130 mg/dl und einen Triglyzeridspiegel von ≤400 mg/dl aufwiesen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und mit einer einmal monatlichen subkutanen Injektion Evolocumab (420 mg) oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL- C-Spiegels vom Ausgangswert bis zur 24. Woche. In Woche 24 betrug die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert (primärer Endpunkt) –44,5 % in der Evolocumab-Gruppe und –6,2 % in der Placebogruppe, was einer Differenz von –38,3 Prozent punkten entspricht (p

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