Herkömmliches Medikament connexiplus Tablette Nanomedizin Tablette/Kapsel Wirkstoff + Hilfsstoffe Nanopartikel Targetstruktur: •Anreicherung am Wirkungsort Hülle: Steuert u. a. • Löslichkeit • Verträglichkeit • Halbwertszeit Kern: • Wirkstoff • Trägermatrix Abbildung 2: Während bei einem herkömmlichen Medikament aus Wirkstoff und Hilfsstoffen beispielsweise Tabletten angefertigt werden, ist der Wirkstoff bei nanomedizinischen Anwendungen in Nanopartikel bestehend aus Hülle, Kern und Zielstrukturen eingearbeitet. kamenten ein rasch wachsendes Forschungsfeld darstellt [3]. Die biologischen Eigenschaften von Nanopartikeln wie Bioverteilung (Gewebespezifität und -penetration), Biokompatibilität (im Sinne von Toxizität, kanzerogener und proinflammatorischer Wirkung) oder Biodegradierbarkeit (Halbwertszeit, Ausscheidungsweg etc.) werden maßgeblich durch ihre Größe, Form, Oberflächenbeschaffenheit und Zusammensetzung definiert. Der Kern eines Nanopartikels kann entweder massiv angelegt sein, beispielsweise aus Eisenoxid, Gold oder Kohlenstoff oder sich aus einer Trägersubstanz, eingebettet in die Medikamente, zusammensetzen. Dieser Kern kann in eine Hüllschicht eingefasst werden, welche die Eigenschaften von Nanopartikeln maßgeblich beeinflusst (Abbildung 2). Im Rahmen des „passiven Targetings“ werden durch Optimierung der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Kern und Hülle der Nanopartikel Organpermeation und -retention erreicht. Ergänzend kann ein „aktives Targeting“ erfolgen, bei dem an die Oberfläche der Nanopartikel gekoppelte gewebe- oder zellspezifische Liganden eingesetzt werden. Darüber hinaus können Nanopartikel in Form von Nanoröhrchen, Nanofasern, Nanokristallen oder baumartig verästelten Molekülen (Dendrimere) eingesetzt werden, was die funktionelle Vielfalt potenziert. Dass der Phantasie hierbei keine Grenzen gesetzt sind, zeigen „bioinspirierte“ oder „biomimetische“ Ansätze, bei denen Nanopartikel in Lipoproteinhüllen (z. B. HDL) gepackt, mit Hülleigenschaften von zum Beispiel kardiotropen Viren oder Thrombozytenbeziehungsweise Erythro zytenmembrancoatings versehen werden. Neben konventionellen Wirkstoffen können Nanopartikel auch mit siRNA oder miRNA beladen werden, was die Option, therapeutische Zielstrukturen noch gezielter zu regulieren erlaubt. Basierend auf der Beobachtung, dass eingeatmete Feinstaubpartikel, die ähnliche Größendimensionen wie Nanopartikel aufweisen, im Blutstrom nachgewiesen werden können, wird als Applikationsform von Nanopartikeln neben oraler Aufnahme und intravenöser Injektion auch ein inhalativer Ansatz diskutiert. Über die Lunge applizierte Nanopartikel würden somit unter Umgehung eines First-Pass-Effektes unmittelbar ins Herz gelangen. Erste präklinische Studien mit lungenresorptiven Calciumphosphat-Nanopartikeln zeigen vielversprechende Ergebnisse [4]. Für die Behandlung von Arteriosklerose könnte ausgenutzt werden, dass sich eingeatmete Nanopartikel nach Translokation in die Blutbahn im Besonderen in arteriosklerotischen Plaques anlagern. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind jedoch nicht abschließend verstanden. Lipidbasierte Nanopartikel konnten in präklinischen Studien bereits erfolgreich als Vehikel eingesetzt werden, um die Bioverfügbarkeit des schlecht 54
INNOVATIVE DIAGNOSTIK UND THERAPIE wasserlöslichen Carvedilols zu verbessern [5]. In vitro Studien deuten ferner darauf hin, dass Dendrimere zur Verbesserung der Löslichkeit von Candesartan beitragen [6]. Einsatz in der Bildgebung Plaques mittels MRT ermöglicht und deren Applikation gleichzeitig zu einer Reduktion der Serumtriglyzeridspiegel führt [9]. Anwendung von Nanotechnologie in der interventionellen Kardiologie Analog zum Einsatz von Nanopartikeln in der Medikamentenapplikation können diese auch mit Substanzen beladen werden, die sich aufgrund von Röntgendichte oder Relaxationsprofil als Kontrastmittel für Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) eignen. Durch Anpassen von Partikelgröße, Hülle und Targetsequenz des Nanopartikels können Organspezifität und Halbwertszeit des Kontrastmittels optimiert werden. Als Kern befinden sich sowohl Gold- [7] als auch Eisenoxidnanopartikel [8] in der präklinischen Erprobung. Goldnanopartikel weisen bei guter Biokompatibilität eine im Vergleich zu klinisch angewandten Iodverbindungen vierfach erhöhte Röntgendichte auf. Iodassoziierte Nebenwirkungen können somit umgangen werden. Eisenoxidnanopartikel können dagegen mittels MRT detektiert werden. Zelltypspezifische Nanopartikel, die sich beispielsweise in aktivierten Makrophagen anreichern, können für ein „molekulares Imaging“, also die Visualisierung physiologischer Prozesse in Echtzeit in vivo mittels Schnittbildgebung, genutzt werden. In einen Nanopartikel können auch mehrere der oben genannten Substanzen eingearbeitet werden, was eine Kombination unterschiedlicher Bildgebungsmodalitäten ermöglicht. Darüber hinaus können innerhalb eines Nanopartikels therapeutische und diagnostische Ansätze verbunden werden. Als Beispiel eines solchen „Theranostikums“ kann eine von Banik et al. erfolgreich im Mausmodell eingesetzte Nanopartikelplattform angeführt werden, die den Nachweis von Typ-II-Makrophagen in arteriosklerotischen Mit Nanomaterialien beschichtete Koronarstents befinden sich bereits in der klinischen Evaluation. Ziele sind hier eine optimierte Endothelialisierung unter Vermeidung von Stentthrombosen, In-Stent Restenosen und eine Verkürzung der notwendigen Thrombozytenaggregationshemmung. Im Rahmen der COBRA-REDUCE Studie wird ein mit einem Polyzene-F Polymer Nanocoating versehenes non-drug-eluting Stentsystem untersucht, welches den Zeitraum einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung in einem Triple-Therapiesetting auf 14 Tage reduzieren soll [10]. Darüber hinaus könnte Nanomedizin auch bei Ablationen von Herzrhythmusstörungen Einsatz finden: Avula et al. beschreiben eine Nanopartikelplattform, unter deren Zuhilfenahme ein Photosensitizer spezifisch in Kardiomyozyten transportiert wird [11]. Nach Aktivierung des Photosensitizers mittels Laserlicht gelang im Mausmodell eine nichtthermische spezifische Ablation von Kardiomyozyten, was theoretisch das Risiko thromboembolischer Komplikationen und die Gefahr der Verletzung benachbarter Organe minimiert. Nanosensoren Über den Einsatz von Nanopartikeln hinaus bietet die Nanomedizin die Möglichkeit, durch Nanosensoren die Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungen zu revolutionieren. Nanonadelsensoren bestehen aus einem feinen Kanal, in dem das zu analysierende Patientenblut oder -serum an Nanofilamenten vorbeigeführt wird. Diese Nano connexiplus 55
