Gastrointestinaltrakt Direkte kardiovaskuläre Effekte? kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) Athero CVD Inflammation IL-6 GLP-1 Mechanismus MI verbesserte kardiovaskuläre Prognose Indirekte Effekte? (Barrierefunktion des Darms, systemische Entzündung) HF Abk.: CVD, cardiovascular disease; Athero, Atherosklerose; MI, myocardial infarction (Herzinfarkt); HF, heart failure (Herzinsuffizienz) Abbildung: Mögliche Rolle von GLP-1 als körpereigenes kardiovaskulär protektives Schutzhormon. connexiplus Herzinfarktes erhöhten GLP-1-Spiegel auch mit der kardiovaskulären Prognose assoziiert sind und GLP-1 neben seinem klinischen Einsatz als Antidiabetikum (in Form von GLP-1-Rezeptoragonisten) auch ein möglicher kardiovaskulärer Biomarker sein könnte. Wir haben hierzu GLP-1-Serumspiegel in 918 Patien ten gemessen, die in der Notaufnahme mit einem akuten Myokardinfarkt vorstellig wurden [16]. Interessanterweise zeigte sich eine signifikante Assoziation von GLP-1-Spiegeln mit der kardiovaskulären Prognose dieser Patienten. So waren höhere GLP-1-Level mit einem schlechteren Outcome assoziiert (kombinierter Triple-MACE- Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt; Univariable Cox Regression: HR: 6,29; 95 % Konfidenzintervall: 2,67−14,81; P< 0,0001). Auch nach Adjustierung im multivariablen Modell für verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren und -marker (Alter, Geschlecht, familiäres kardiovaskuläres Risiko, Rauchen, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Niereninsuffizienz, hs-CRP, hs-Troponin T, NT-proBNP) blieb die Assoziation zwischen GLP-1 und kardiovaskulärer Prognose signifikant (HR: 10,98; 95 % Konfidenzintervall: 2,63−45,90; p=0,0010). Interessanterweise stellte sich GLP-1 als ein besonders starker Biomarker für frühe kardiovaskuläre Ereignisse dar. Mit Hilfe von ROC-Analysen (Timedependent receiver operating characteristic curve analyses) wurde deutlich, dass GLP-1-Spiegel hierbei etablierten Biomarkern wie hs-Troponin T, GFR CKD-EPI, hs-CRP, und NT-proBNP überlegen war. Der GRACE risk score (Global Registry of Acute Coronary Events score) wird täglich in der Notaufnahme eingesetzt zur besseren Einschätzung, wann Pa tien ten mit NSTEMI einer Koronarangiografie unterzogen werden sollten. Die Hinzunahme von GLP-1 zum GRACE risk score konnte dessen Aussagekraft verbessern [16]. Größere prospektive Studien erforderlich Wie sind diese Beobachtungen insgesamt zu werten, und wie können sie in den Kontext der kardiovaskulär protektiven Wirkung von GLP-1 eingeordnet werden? Das cross-sektionale Design unserer Studie [16] erlaubt keine Rückschlüsse auf eine mögliche Kausalität der erhöhten GLP-1-Spiegel nach Myokardinfarkt und der ungünstigen kardiovaskulären Prognose, was in zukünftigen Studien untersucht 60
MYOKARDINFARKT werden sollte. Basierend auf der o. g. starken Evidenz zu den vielfältigen kardiovaskulär protektiven Effekten von GLP-1 (experimentelle und große klinische Outcome-Studien) ist nicht davon auszugehen, dass eine erhöhte GLP-1-Sekretion im Rahmen eines Myokardinfarkts zu einer früheren Sterblichkeit führt. Die bisherigen Arbeiten deuten im Gegenteil daraufhin, dass GLP-1 ein körpereigenes Schutzhormon aus dem Darm darstellt, welches im Rahmen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hochreguliert wird und gleichzeitig protektiv und prognoseverbessernd wirkt. Eine Verbesserung der kardiovaskulären Prognose durch GLP-1-Rezeptoragonisten wurde bereits in großen klinischen Studien bestätigt [8−11]. Zukünftige größere prospektive Studien werden benötigt, um zu klären, ob GLP-1 neben seinem pharmakologischen Einsatz (GLP-1-Rezeptoragonisten zur Therapie von Diabetes) als neuer kardiovaskulärer Biomarker für Patienten mit Myokardinfarkt identifiziert werden könnte. Literatur 1. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism 2013;17(6):819−837. 2. Lehrke M, Marx N New antidiabetic therapies: innovative strategies for an old problem. Current opinion in lipidology 2012;23(6):569−575. 3. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell metabolism 2018;27(4):740−756. 4. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004;110(8):955−961. 5. Lonborg J, Vejlstrup N, Kelbaek H et al. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. European heart journal 2012;33(12):1491−1499. 6. Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, Brand CL, Yellon DM. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005;54(1):146−151. 7. Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. Journal of the American College of Cardiology 2009;53(6):501−510. 8. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine 2016;375(19):1834−1844. 9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine 2016;375(4):311−322. 10. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018;392(10157):1519−1529. 11. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019. 12. Kahles F, Meyer C, Mollmann J et al. GLP-1 secretion is increased by inflammatory stimuli in an IL-6-dependent manner, leading to hyperinsulinemia and blood glucose lowering. Diabetes 2014;63(10):3221−3229. 13. Lebherz C, Schlieper G, Mollmann J et al. GLP-1 Levels Predict Mortality in Patients with Critical Illness as Well as End-Stage Renal Disease. The American journal of medicine 2017;130(7):833−841 e833. 14. He S*, Kahles F* (shared first authorship), Rattik S et al. Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease. Nature 2019;566(7742):115−119. 15. Diebold S, Moellmann J, Kahles F et al. Myocardial infarction is sufficient to increase GLP-1 secretion, leading to improved left ventricular contractility and mitochondrial respiratory capacity. Diabetes, obesity & metabolism 2018;20(12):2911−2918. 16. Kahles F, Ruckbeil MV, Mertens RW et al. Glucagon-like peptide 1 levels predict cardiovascular risk in patients with acute myocardial infarction. European heart journal 2019. Dr. med. Florian Kahles Medizinische Klinik I − Klinik für Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen connexiplus 61
