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CONFERENCES da die Plasmakonzentrationen von TAF abfallen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirksamkeit und in der Folge zu einer Resistenzentwicklung führen kann. An der Kombinierbarkeit dieser Kom bi nation wird in weiteren PK-Studien geforscht [13]. NNRTI Die NNRTI haben bisher pharmakokinetisch durch die Induktion des Isoenzyms CYP3A4 die Plasmaspiegel vieler Begleitmedikamente gesenkt. Diese Eigenschaft nimmt von Efavirenz, Nevirapin über Rilpivirin nach Doravirin ab. Doravirin Doravirin ist kein starker CYP3A4-Induktor und hat daher höchstwahrscheinlich nur einen geringen Einfluss auf die Plasmaspiegel der Begleitmedikamente, die über die Enzyme des Cytochrom-Systems metabolisiert werden. Trotzdem wurde gezeigt, dass die Plasmakonzentration des CYP3A-Substrates Midazolam unter Doravirin um 18 % sank, was auf eine schwach induzierende Wirkung des Doravirin auf das Iso enzym CYP3A4 hinweisen könnte. Klinische Relevanz zeigen nur die Arzneimittel, die als CYP3A-Substrate eine geringe therapeutische Breite aufweisen wie z. B. Tacrolimus und Sirolimus. Hier ist die Wirksamkeit mittels eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) zu kontrollieren [10, 11, 12]. Bezüglich des Einflusses anderer Arzneimittel auf Doravirin ist festzuhalten, dass Doravirin selbst über das Isoenzym CYP3A4 abgebaut wird. Doch bei CYP3A4-Inhibitoren, die zu einer Erhöhung der Doravirin Plasmakonzentrationen führen können, ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich. Begleitmedikamente, die den Abbau anderer Medikamente beschleunigen (CYP3A4-Induktoren) sind zu vermeiden. Eine Doravirin-Dosiserhöhung von zweimal täglich ist aufgrund der Studienlage bei Rifabutin möglich, für die anderen Induktoren gibt es nur theoretische Überlegungen. Sie sind deshalb zu vermeiden bzw. nur unter engmaschiger Kontrolle anzuwenden. Folgende beispielhafte CYP3A4-Induktoren sind mit Doravirin kontraindiziert: • Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Johanniskraut, Mitotan, Enzalutamid, Lumacaftor Mit Rifabutin ist, wie bereits beschrieben, die Doravirin-Dosis von 100 mg einmal täglich auf zweimal täglich zu erhöhen, wobei ein Einnahmeabstand von zwölf Stunden einzuhalten ist. Theoretischen Überlegungen zufolge gilt das auch für andere moderate CYP3A4 Induktoren, wobei hier aber Studiendaten fehlen. Deshalb sind diese Kombinationen eher zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, ist die Wirksamkeit von Doravirin mit den folgenden Medikamenten engmaschig zu kontrollieren [12]. Moderate CYP3A4-Induktoren: • Bosentan, Dabrafenib, Modafinil, Rifabutin, Telotristat, Thioridazin [12] Integrasehemmer Für die Integrasehemmer werden zwei Arten von Interaktionsmechanismen beschrieben, die Interaktion über die Chelatkomplexbildung mit polyvalenten Kationen und die über die Glucuronyltransferase (UGT) bzw. CYP3A4-Induktoren der Begleitmedikamente [10, 11, 13, 14]. Raltegravir wird über die Glucuronyltransferase (UGT1A1) abgebaut und hat keinen Einfluss auf das Isoenzym CYP3A4. Dolutegravir hingegen wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, zusätzlich minimal auch über CYP3A4. Bictegravir hingegen wird über beide Enzyme UGT1A1 und CYP3A4 abgebaut. [10, 11, 13, 14]. 40
INTERAKTIONEN IN DER HIV-THERAPIE UGT1A1-Induktoren Das hat zur Folge, dass starke UGT1A1-Induktoren wie Rifampicin, theoretisch auch Barbiturate (Phenytoin, Primidon), die älteren Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin) und Johanniskraut die Spiegel der Integrasehemmer im Blut senken können. Für Bictegravir sind die UGT1A1-Induktoren kontraindiziert, für Dolutegravir besteht die Möglichkeit die Dosis auf zweimal täglich zu erhöhen und auf die Einzelsubstanzen zu switchen. Das gilt für die alten Antiepileptika, Barbiturate, Rifampicin und für Johanniskraut. Bei diesen Kombinationen sollte keine Integrasehemmer-Resistenz vorliegen. Alternativ steht für Dolutegravir auch Rifabutin zur Verfügung [13, 14]. Interaktionspotenzial über die Chelatkomplexbildung Chelatkomplexe von Integraseinhibitoren mit polyvalenten Kationen können die gastrointestinale Resorption der Substanzen verhindern, was zu einem Abfall der Integrasehemmer-Konzentrationen im Blut führen kann. Zu den betroffenen Kationen gehören Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium und theoretisch auch Zink. Sie sind in Medikamenten wie Antazida oder in Nahrungsergänzungsmitteln wie Multivitaminpräparaten, Protein-Shakes und hochdosierten Kalziumtabletten bei der Therapie von Osteoporose und Allergien enthalten. Einnahme-Hinweise für Bictegravir Bictegravir muss in einem Abstand von zwei Stunden vorher oder mit dem Essen zwei Stunden nachher mit magnesium- und aluminiumhaltigen Antazida eingenommen werden [13]. Bictegravir sollte zwei Stunden vor der Einnahme von eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmittel nüchtern eingenommen werden. Zeitlich unabhängig können eisenhaltige Produkte mit dem Essen konsumiert werden. Kalziumhaltige Produkte sind unabhängig von Nahrung und zeitlichem Abstand einzusetzen, sodass ein Antazidum mit einem kalziumhaltigen Anteil sinnvoll ist. Nur die gleichzeitige Einnahme von Kalzium mit Bictegravir wird nicht empfohlen. Einnahmehinweise für Dolutegravir Nüchtern ist Dolutegravir zwei Stunden vor der Einnahme von Nahrungsergänzungs mitteln oder sechs Stunden danach einzunehmen. Mit dem Essen kann von einer zeitverzögerten Einnahme der Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Kalzium, Eisen oder Magnesium enthalten, abgesehen werden. Ausnahme bilden die magnesium- und aluminiumhaltigen Antazida. Sie sind immer in dem vorgegebenen zeitlichen Abstand einzunehmen [14]. Häufig wird in diesem Zusammenhang auch mit Protonenpumpenhemmern (PPI) und H2-Blockern gespart. Doch diese beiden Säureblockergruppen interagieren nicht mit Integrasehemmern. Interaktionen mit PPI und H2-Blockern treten nur bei Arzneimitteln auf, die sich bei einem veränderten pH-Wert im Magen weniger gut auflösen. Dies betrifft Atazanavir und Rilpivirin. Eine verminderte Löslichkeit kann ihre Wirksamkeit beeinträchtigen [10, 11]. Transportermoleküle OCT2 und MATE1 Bictegravir und Dolutegravir hemmen beide den renalen organischen Kationentransporter (OCT2), Bictegravir außerdem noch den Multidrug und Toxin Extrusion-Transporter 1 (MATE1). Aus diesem Grund wirken sich die beiden Integrasehemmer erhöhend auf die Konzentration des Antidiabetikums Metformin aus. Bei der Kombination von Metformin mit Bictegravir wurde z. B. die Metformin AUC um 39 % gesteigert. CONFERENCES 41
