HEPATITIS B UND D HBs-Ag
HEPATITIS B UND D HBs-Ag Prä-S-Trunkierung NTCP-R Entry-Inhibitoren ENTRY Sphärisches und filamentäres HBs-Ag Inhibition der HBsA- Freisetzung Zytoplasma Uncoating Reifes Hepatitis- B-Virion Zellkern Virale Integration Angriffspunkt: cccDNA – präklinisches Stadium cccDNA Nukleärer Transport RNA-Interferenz (siRNA) Pre-S1 mRNA Pre-S2/S mRNA Precore-mRNA Prä-genomische mRNA Mini-Chromosom Golgi-Apparat Endoplasmatisches Retikulum Core-Enzyme + Polymerase Intrazellulärer Recycling-Pfad X c-IAPs X HBs-AG- Proteine L, M, S Reverse Transkription Immatures Nucleokapsid Modulatoren des Kapsid-Assembly relaxierte zirkuläre DNA Abbildung 1: Ziele aktueller und zukünftiger direkt antiviraler HBV-Therapien (modifiziert nach [1, 2]). CONFERENCES in letzter Zeit eine Weiterentwicklung von einer anfänglichen i. v. Applikation mit höherem Toxizitätspotenzial zu einer subkutanen Applikation mit verbesserter Wirkspezifität für Hepatozyten (mittels GalNac-Technologie und Interaktion mit dem Asiakoglykoproteinrezeptor) erfahren (Yuen MF et al. Abstract PS-080, ILC 2019). Hepatitis-D-Koinfektion Für die Koinfektion mit Hepatitis D schließlich wurden in Wien die finalen Daten der Phase-II- Studie zum Entry-Inhibitor Myrcludex B in Kombination mit PEG-IFN vorgestellt (Wedemeyer H et al. Abstract GS-13, ILC2019). In Ermangelung 52
HEPATITIS B UND D einer Alternative für koinfizierte HBV-HDV-Patienten mit häufig bereits fortgeschrittener Lebererkrankung und hohem Karzinomrisiko sollten diese Studien mit einer vermutlich langfristig subkutan applizierbaren Substanz unbedingt weiterverfolgt werden. Für Myrcludex wurde aufgrund der guten Verträglichkeit jetzt erstmals eine Dauertherapie bei Leberzirrhosepatienten diskutiert, um das Progressionsrisiko zur klinischen Dekompensation und zum hepatozellulären Karzinom zu reduzieren. In der Kombination mit PEG-IFN könnte es bei einzelnen Patienten zur Heilung von der HDV-Infektion kommen. Ergänzend hierzu wurden End-of-treatment-Daten zu Interferon Lambda gezeigt, einem gegenüber Interferon alpha möglicherweise besser verträglichen Interferon (Etzion O et al. Abstract PS-052). Leider fehlte in der präsentierten Studie ein direkter IFN-alpha-Vergleichsarm für ein aussagekräftiges Ergebnis. Ausblick Interessant wird in den nächsten Jahren sein, ob ein additiver oder synergistischer Erfolg dieser neuen Substanzen in der Kombinationstherapie erreicht werden kann. Hier erscheint die Etablierung neuer, nicht invasiver Biomarker im Serum als Marker für die transkriptionelle Aktivität der cccDNA notwendig; mit Serum-RNA/pgRNA und dem HBcrAg sind zwei nicht invasive Marker in den Fokus gerückt, die zuvor nicht viel Beachtung fanden, mit derzeitigen Vorteilen für die RNA-Messung (oder pgRNA). Die langfristige Sicherheit in der Anwendung neuer Substanzen am Patienten wird vermutlich noch vor der Wirksamkeit in den nächsten Jahren die entscheidende Rolle spielen, bevor einige dieser Substanzen für den Einsatz bei chronischer Hepatitis B in Betracht gezogen werden können. Dies ist der hohen bisherigen Langzeitsicherheit Prof. Dr. med. Jörg Petersen petersen@ifi-medizin.de der NUC-Therapie geschuldet. Weiterhin zielen die allermeisten direkt antiviralen Substanzen auf ein konsekutives „Anspringen“ immunologischer Reaktionen nach Reduktion viraler Partikel (DNA und virale Antigene), die im Einzelnen aber noch viel genauer charakterisiert und auch gesteuert werden muss. Referenz 1. Chan HL, Thompson A et al. J Hepatol 2011;55:1121−1131. 2. Petersen J et al. J Hepatol 2016;65:835–848. Prof. Dr. Jörg Petersen IFI Institut für Interdisziplinäre Medizin an der Asklepios Klinik St. Georg Haus L Lohmühlenstr. 5, 20099 Hamburg CONFERENCES 53
