AKTUELLE THERAPIESTUDIEN
AKTUELLE THERAPIESTUDIEN CONFERENCES Prinzipien der Diagnosestellung und Behandlung Vor einer Behandlung muss neben der Anamnese und körperlichen Untersuchung das Staging mit Knochenmarkbiopsie, CT-Scan und Labor entsprechend den Richtlinien für HIV-negative Patienten mit malignen Lymphomen durchgeführt werden [7]. Mehr als zwei Drittel der Patienten mit ARL befinden sich in einem fortgeschrittenen Lymphomstadium und stellen sich mit B-Symptomen und/oder extranodaler Beteiligung (z. B. Weichteilgewebe, Körperhöhle) vor [8]. Bis heute ist die optimale Erstbehandlung von HIV-assoziierten Lymphomen noch nicht klar definiert. Nach allgemeinem Konsens sollte die geeignete Therapie das Stadium, den IPI, den Performance Status, die Komorbiditäten und den Subtyp von Lymphomen gemäß den für HIV-negative maligne Lymphome etablierten Richtlinien berücksichtigen. Darüber hinaus nimmt die cART eine entscheidende Rolle in der Behandlung ein. Die Richtlinien empfehlen den sofortigen Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie, unabhängig von der CD4- Zellzahl, da eine Behandlungsverzögerung unter anderem mit einem signifikant höheren Risiko für AIDS-bedingte Ereignisse einhergeht [9]. Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ist das häufigste maligne Lymphom bei Erwachsenen. Es macht etwa ein Drittel der NHLs bei Patienten ohne HIV-Infektion [10] und ungefähr 45 % aller HIVassoziierten Lymphome aus [11]. Der Behandlungsstandard bei immunkompetenten Patienten ist die Kombination von Rituximab plus CHOP, einer Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon. Seit Einführung der Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie wurde bei HIV-negativen Patienten ein Drei-Jahres-Gesamtüberleben (OS) je nach IPI von über 90 % erreicht [12]. Daten der deutschen HIV-assoziierten Lymphom-Kohortenstudie konnten zeigen, dass das Zwei-Jahres-OS der HIV-positiven Patienten bei 63 % liegt [11]. Die einzige randomisierte Phase-III-Studie mit HIV-positiven Patienten, die vom AIDS Malignancies Consortium durchgeführt wurde, verglich CHOP mit R-CHOP und zeigte eine verbesserte (aber nicht signifikant) Rate an kompletten Remissionen (CR) durch die Zugabe von Rituximab zur Chemotherapie (58 % vs. 47 %). Es wurden keine Unterschiede im progressionsfreien Überleben (PFS) oder im OS gefunden. Der Nutzen der Krankheitskontrolle durch Rituximab wurde in dieser Studie jedoch zumindest teilweise durch eine erhöhte Mortalitätsrate aufgrund von infektiösen Komplikationen aufgehoben. Davon betroffen waren insbesondere Patienten mit einer CD4-Zahl unter 50 Zellen/ μl, oder Patienten, die eine Rituximab-Erhaltung erhielten [13]. Im Gegensatz dazu zeigten verschiedene nachfolgende Phase-II-Studien sowie eine gepoolte Analyse von 1.546 Patienten, dass die Kombination von Rituximab und CHOP dem CHOP alleine nicht nur überlegen war, sondern auch nicht zu einer höheren Sterblichkeitsrate aufgrund von infektiösen Komplikationen führte [14]. Eine multizentrische Kohortenstudie mit 163 HIVinfizierten Patienten mit ARL ergab, dass Rituximab selbst bei stark immunsupprimierten Patienten (CD4-Zahl unter 100 Zellen/μl) nicht mit einem höheren Risiko für tödliche Infektionen assoziiert ist [15]. Allerdings ist es immer noch Gegenstand der Diskussion, ob Rituximab verabreicht werden soll, wenn die CD4 Zellzahl unter 50 Zellen/μl liegt. Das insbesondere in den USA weit verbreitete „dose-adjusted“ (DA)-EPOCH-R-Regime zeigt ebenfalls hohe CR-Raten von 73 % [16]. DA-EPOCH besteht aus einer 96-stündigen intravenösen Infu- 40
AKTUELLE THERAPIESTUDIEN Tabelle 1: Übersicht der Studien zu Therapien im HIV-assoziierten diffus großzelligem B-Zell-Lymphom Therapie n Studie Entität Follow up CR OS FFS/PFS Autor EPOCH 39 Phase-II-Studie, Erstlinientherapie CDE 55 Phase-II-Studie, Erstlinientherapie CHOP • Standard- Risiko • Hoch-Risiko CHOP R-CHOP 72 48 24 50 99 Phase-II-Studie, Erstlinientherapie Randomisierte Phase-III-Studie, Erstlinientherapie R-CDE 74 Gepoolte Ergebnisse aus 3 Phase-II- Studien R-CHOP 61 Phase-II-Studie, Erstlinientherapie R-CHOP 81 Phase-II-Studie, Erstlinientherapie R-EPOCH 110 Randomisierte Phase-II-Studie DLBCL 79 % BL 18 % 53 Monate 74 % 60 % 92 % Little, Blood 2003 DLBCL 78 % BL 22 % High-grade BCL 24 % BL 11 % DLBCL 61 % DLBCL 80 % BL 9 % HG NHL NOS 6 % DLBCL 72 % BL 28 % DLBCL 71 % BL 29 % 24 Monate 45 % 45 % 38 % Sparano, J Clin Oncol 2004 47 Monate 63 % 79 % 29 % 137 Wochen 47 % 58 % 26,1 Monate N/A 7,2 Monate 110 Wochen 139 Wochen N/A Weiss, Cancer 2006 38 Wochen 45 Wochen Kaplan, Blood 2005 23 Monate 70 % 64 % 59 % Spina, Blood 2005 33 Monate 77 % 75 % 69 % Boué, J Clin Oncol 2006 DLBCL 100 % 3 Jahre 69 % 56 % 77 % Ribera, Br J Haematol 2008 Arm A (R-concurrent): DLBCL 69 % BL 31 % Arm B (R-sequential): DLBCL 80 % BL 20 % 30 Monate 73 % (Arm A) 55 % (Arm B) 70 % 67 % 66 % 62 % Sparano, Blood 2010 Erläuterungen: OS = Gesamtüberleben (overall survival), CR = Komplette Remission (complete remission), N/A = nicht verfügbar (not available) DLBCL = Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, BL = Burkitt Lymphom, High-grade BCL = High-grade B-Zell-Lymphom, HG NHL NOS = high-grade non-Hodgkin lymphoma not otherwise specified EPOCH = Etoposid, Prednisolon, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin CDE = Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid CHOP = Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon R-CHOP = Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon R-EPOCH = Rituximab, Etoposid, Prednisolon, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin sion von Etoposid, Doxorubicin und Vincristin plus oralem Prednison, gefolgt von einem intravenösen Bolus mit Cyclophosphamid. Es wird alle 21 Tage verabreicht und für insgesamt vier bis sechs Zyklen gegeben. Eine Phase-II-Studie mit EPOCH-Kurzdosis-Regime mit dosisdichtem Rituximab (SC- EPOCH-RR) zeigte nach einem medianen Follow-up nach sechs Jahren ein PFS und OS von 84 % bzw. 68 %. SC-EPOCH-RR war hochwirksam und weniger immunsuppressiv [17]. Das SC-EPOCH-RR-Protokoll wird, im Gegensatz zum DA-EPOCH-R-Protokoll, nicht dosisadaptiert anhand der absoluten Neutrophilenzahl verabreicht. Eine randomisierte prospektive Studie bei immunkompetenten Patienten mit DLBCL zeigte jedoch, dass R-EPOCH und R-CHOP gleichermaßen wirksam sind [18]. CONFERENCES 41
