AKTUELLE THERAPIESTUDIEN
AKTUELLE THERAPIESTUDIEN CONFERENCES Tabelle 1 vergleicht wichtige Studien beim HIVassoziierten DLBCL. In der deutschen HIV-Lymphom-Kohorte werden seit dem 1. Januar 2005 in 28 Zentren deutschlandweit Patienten, die an einem HIVassoziierten Lymphom erkrankt sind, erfasst und beobachtet. Die bisherigen Ergebnisse belegen, dass das Überleben (OS, PFS) speziell auf diffusgroßzellige CD20-positive HIV-NHL bezogen, weiterhin nicht mit den Ansprechraten in ähnlichen Studien bei NHLs im HIV-negativen Setting zu vergleichen ist. Möglicherweise könnte ein intensiveres Therapieregime den im Vergleich zu HIVnegativen Pa tienten aggressiveren Verlauf besser kontrollieren. Daher ist aktuell eine prospektive, randomisierte, multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von R-CHOEP-21 (Zugabe von Etoposid zum CHOP-Regime) versus R-CHOP bei gesichertem HIV-assoziierten diffus-großzelligen CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphom in Planung. Die Studie ist ein Kooperationsprojekt zwischen dem DGHO-Arbeitskreis „HIV-Neo plasien“ und der „German Lymphoma Alliance“. Burkitt-Lymphom Das BL ist ein hochproliferatives NHL, das von einer Keimzentrum-B-Zelle abstammt und charakteristische onkogene Signalwege aufweist. Eine Translokation im MYC-Gen sowie genetische Ereignisse im Phosphatidylinositid-3-Kinase-Weg und cyclinabhängige Kinasen führen zu einer hohen Expression von MYC, erhöhter Proliferation und Zellwachstum [19]. Das BL ist gekennzeichnet durch eine sehr hohe Proliferationsrate (>95 %), den sogenannten ki67-Index [20]. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, in der das BL für 1−2 % der erwachsenen NHL verantwortlich ist, macht das BL bei HIV-positiven Patienten, je nach Literatur, 10 %−35 % der AIDS-definierenden Lymphome aus [11, 21]. Aufgrund molekularer Ähnlichkeiten zwischen BL und der reifen lymphatischen Leukämie (B-ALL) erhalten die meisten BL-Patienten leukämiebasierte Therapien [22]. In Deutschland hat sich gezeigt, dass das B-ALL/NHL-Protokoll der Deutschen Multizentrischen Studiengruppe für die Behandlung von Erwachsenen mit ALL (GMALL) auch bei HIV-positiven BL-Patienten mit einer CR-Rate von 80 % und einem Vier-Jahres-OS von 72 % wirksam ist [23]. Dieses spezielle Behandlungsschema hat jedoch schwere therapieassoziierte Nebenwirkungen, insbesondere für Patienten mit Immunschwäche. In einer Zwei-Kohortenstudie mit insgesamt 81 Patienten starben 11 % der Pa tienten während der Induktionstherapie [23]. Andere optionale Therapieschemata sind CODOX-M/IVAC (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Methotrexat, Etoposid, Ifosfamid, Cytarabin) oder HyperCVAD/HD-MTX (hyperfraktioniertes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason plus hochdosiertes Metho trexat). In der Kombination mit Rituximab zeigten diese Therapien CR-Raten zwischen 63 und 93 % [24−26]. Alternative Behandlungsschemata für das HIVassoziierte Burkitt Lymphom könnten R-EPOCH oder ähnliche Regime sein. Bislang gibt es hierzu nur begrenzte Daten, aber erste Ergebnisse sind äußerst vielversprechend. Eine Studie, in der elf Patienten mit HIV-assoziiertem Burkitt Lymphom eingeschlossen wurden, testete die Wirksamkeit von SC-EPOCH-RR und zeigte nach 73 Monaten ein Gesamtüberleben von 90 % und ein progessionsfreies Überleben von 100 % [27]. Auf dem vergangenen ASH-Meeting konnten diese Daten durch erste Auswertungen einer multizentrischen prospektiven Studie an 113 Patienten zum DA-EPOCH-R-Protokoll im HIV-positiven und -negativen BL eindrucksvoll bestätigt werden. Dort 42
AKTUELLE THERAPIESTUDIEN Tabelle 2: Übersicht der Studien zu Therapien im HIV-assoziierten Burkitt-Lymphom Therapie n Studie Entität Follow up CR OS FFS/ PFS GMALL B-ALL Protokoll SC-EPOCH- RR 81 Phase-II-Studie, Erstlinie 11 Phase-II-Studie, Erstlinie DA-EPOCH-R 113 gesamt • 29 HIV+ • 84 HIV- Phase-II- Studie, Erstlinie R-EPOCH 110 Randomisierte Phase-II- Studie Hyper-CVAD 13 Phase-II- Studie, Erstlinie Rituximab + CODOX-m/ IVAC mit liposomalem Doxorubicin 12 gesamt • 3 HIV+ • 9 HIV- Phase-II- Studie, Erstlinie Therapieassoziierte Todesfälle Todesfälle in CR Todesfälle gesamt Autor BL 4 Jahre 80 % 72 % 71 % 9 (11 %) 6 (7 %) 22 (27 %) Xicoy, Leuk Lymphoma 2014 BL 73 Monate N/A 90 % 100 % 0 1 (9 %) 1(9 %) Dunleavy, New Engl J Med 2013 BL 10,2 Monate Arm A (R-concurrent): DLBCL 69 % BL 31 % Arm B (R-se quential): DLBCL 80 % BL 20 % BL und Burkitt Leukämie 30 Monate 73 % (Arm A) 55 % (Arm B) N/A 85,9 % 85,7 % 3 (2 %) 4 (3 %) 14 (12 %) Roschewski, https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/ NCT01092182 70 % 67 % 66 % 62 % N/A N/A N/A Sparano, Blood 2010 2 Jahre 52 % 48 % N/A N/A 1 (8 %) 6 (46 %) Cortes, Cancer 2001 BL 2 Jahre 82 % 73 % 73 % N/A 1 (8 %) 2 (16 %) Gregory, J Clin Oncol 2010 Erläuterungen: OS = Gesamtüberleben (overall survival), CR = Komplette Remission (complete remission), N/A = nicht verfügbar (not available) BL = Burkitt Lymphom DA-EPOCH-R = Dose-adjusted Etoposid, Prednisolon, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Rituximab SC-EPOCH-RR = Short course Etoposid, Prednisolon, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, mit der doppelten Dosis von Rituximab Hyper-CVAD = Hyperfraktionieretes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethson CODOX-m = Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, hochdosiertes Methotrexat IVAC = Ifosfamid, Etoposid und hochdosiertes Cytarabin betrug die Rate an therapieassoziierten Todesfällen lediglich 0 bzw. 2 %, ohne dabei an Effektivität einzubüßen. Das Gesamtüberleben lag bei 85,9 %, das progressionsfreie Überleben bei 85,7 % [28]. Tabelle 2 gibt einen Überblick über wichtige Studien beim HIV-assoziierten BL. Die ausgezeichnete Verträglichkeit des R-EPOCH-Protokolls bzw. seiner Varianten bei gleichzeitig sehr guter Wirksamkeit stellt das zentrale Argument zur Durchführung einer Fallserie zum R-EPOCH Protokoll im HIV-assoziierten BL dar, welche in Kooperation mit der GMALL in Planung ist. Ein Vergleich zu den Registerdaten des B-ALL/ NHL-Protokolls soll im Optimalfall eine Nichtunterlegenheit der R-EPOCH-Protokolle bei deutlich geringerer Toxizität aufzeigen. CONFERENCES 43
