LURIC [10–12]. Bei Auswertungen der Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC)-Studie zeigte sich ein starker Anstieg der kardiovaskulären Mortalität bei niedrigen Konzentrationen an Serum-Uromodulin (S-UMOD) (Abbildung 1). Die höchste Inzidenz wiesen Studienteilnehmer mit einer S-UMOD-Konzentration unter 50 ng/ ml auf (44,2 pro 1.000 Personenjahre), die niedrigste zeigte sich bei Studienteilnehmern mit einer Konzentration von 250–300 ng/ml (6,55 pro 1.000 Personenjahre). Bei den Teilnehmern mit den höchsten S-UMOD-Werten zeigte sich wieder ein leichter Anstieg der kardiovaskulären Mortalität. Solche extrem hohen S-UMOD-Werte weisen auf eine genetische Veranlagung hin und entsprechende Polymorphismen waren, wie bereits oben beschrieben, auch mit einem erhöhten Risiko für Hypertonus und chronische Nierenerkrankung in Verbindung gebracht worden. In Abbildung 2 ist zu sehen, dass die meisten LURIC-Teilnehmer mit den extrem hohen S-UMOD-Werten in der Tat alle homozygot sind für das Risikoallel des rs12917707-Polymorphismus. Die Assoziation zur kardiovaskulären Mortalität blieb stabil auch nach Adjustierung für andere kardiovaskuläre Risikofaktoren inklusive der eGFR. 600 Uromodulin (ng/ml) 400 200 CONFERENCES 0 G/G G/T T/T rs12917707 Abbildung 2: Konzentration von Serum-Uromodulin in LURIC nach rs12917707 Genotyp. Die Mittelwerte in den einzelnen Genotypgruppen sind angegeben. 24
LURIC Die genauen Gründe für diese Risikoerhöhung trotz hoher S-UMOD-Werte müssen noch ermittelt werden. In Tierexperimenten konnte allerdings gezeigt werden, dass Uromodulin die Aktivität des ROMK2-Kanals steigern kann [13]. Der ROMK-Ionenkanal bildet eine funktionelle Einheit mit dem ebenfalls in der apikalen Membran der TAL-Zellen lokalisierten Na-K-Cl-Cotransporter (NKCC2) und spielt so eine wichtige Rolle für die NaCl-Resorption. Erhöhte S-UMOD-Konzentrationen könnten so mit einer erhöhten Salzresorption einhergehen. Fazit Dr. med. Marcus E. Kleber marcus.kleber@medma.uni-heidelberg.de Mit S-UMOD steht ein Biomarker zur Verfügung, der seit kurzem mittels ELISA-Tests unproblematisch im Blut der Patienten bestimmt werden kann und einen auch von der eGFR unabhängigen Risikomarker für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität darstellt. Niedrige S-UMOD-Werte gehen mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko einher, allerdings könnte auch stark erhöhtes S-UMOD mit einem leicht erhöhten Risiko assoziiert sein. Referenzen: 1. Tamm I, Horsfall FL, Jr. Characterization and separation of an inhibitor of viral hemagglutination present in urine. Proc Soc Exp Biol Med 1950; 74(1): 106–8. 2. Jovine L, Qi H, Williams Z et al. The ZP domain is a conserved module for polymerization of extracellular proteins. Nat Cell Biol 2002; 4(6): 457–61. 3. Grant AM, Neuberger A. The development of a radioimmunoassay for the measurement of urinary Tamm-Horsfall glycoprotein in the presence of sodium dodecyl sulphate. Clin Sci 1973; 44(2): 163–79. 4. Muchmore AV, Decker JM. Uromodulin: a unique 85-kilodalton immunosuppressive glycoprotein isolated from urine of pregnant women. Science 1985; 229(4712): 479–81. 5. Pennica D, Kohr WJ, Kuang WJ et al. Identification of human uromodulin as the Tamm-Horsfall urinary glycoprotein. Science 1987; 236(4797): 83–8. 6. Scolari F, Caridi G, Rampoldi L et al. Uromodulin storage diseases: clinical aspects and mechanisms. Am J Kidney Dis 2004; 44(6): 987–99. 7. Köttgen A, Glazer NL, Dehghan A et al. Multiple loci associated with indices of renal function and chronic kidney disease. Nat Genet 2009; 41(6): 712–7. 8. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA et al. New loci associated with kidney function and chronic kidney disease. Nat Genet 2010; 42(5): 376–84. 9. Padmanabhan S, Melander O, Johnson T et al. Genomewide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension. PLoS Genet 2010; 6(10): e1001177. 10. Garimella PS, Biggs ML, Katz R et al. Urinary uromodulin, kidney function, and cardiovascular disease in elderly adults. Kidney Int 2015; 88(5): 1126–34. 11. Delgado GE, Kleber ME, Scharnagl H et al. Serum uromodulin and mortality risk in patients undergoing coronary angiography. J Am Soc Nephrol 2017; 28(7): 2201–10. 12. Leiherer A, Muendlein A, Saely CH et al. Serum uromodulin is a predictive biomarker for cardiovascular events and overall mortality in coronary patients. Int J Cardiol 2017 15; 231: 6–12. 13. Renigunta A, Renigunta V, Saritas T et al. Tamm-Horsfall glycoprotein interacts with renal outer medullary potassium channel ROMK2 and regulates its function. J Biol Chem 2011; 286(3): 2224–35. CONFERENCES 25
