PROINFLAMMATORISCHES MIKROMILIEU Pro-inflammatorische Zytokine IL-1β, TNF-α IL-12, IL-6 Rezeptoren VCAM-1, ICAM Selectine CONFERENCES Schadens-assoziierte molekulare Muster (DAMPs) Mustererkennungs- Rezeptoren Chemokine MCP-1, RANTES IP-10 Co-stimulatorische Moleküle CD80, CD86, CD40 Reaktive Sauerstoffund Stickstoffspezies Eicosanoide LTB 4 Proteasen Collagenasen Elastasen Cathepsine Abbildung 2: Aktivierung des angeborenen Immunsystems zur schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) durch Mustererkennungs-Rezeptoren auf der Oberfläche einer Vielzahl von Zellen führt zur proinflammatorischen Aktivierung mit Freisetzung unterschiedlichster entzündlicher Mediatoren. Allerdings scheinen diese protektiven Eigenschaften von HDL sehr heterogen zu sein. Während HDL von Gesunden die endotheliale Produktion des wichtigen Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) fördert, verliert HDL von Patienten mit Niereninsuffizienz nicht nur diese Effekte, sondern führt in Zellkulturexperimenten sogar zu einer dramatischen Hemmung der endothelialen NO-Produktion und in vivo in einem Mausmodell sogar zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks nach Applikation von HDL Nierenkranker [3]. In mechanistischen Untersuchungen zeigte sich, dass im HDL von Patienten mit Niereninsuffizienz symmetrisches Dimethylarginin (SDMA), ein kleines Molekül, welches bei Nierenkranken vermehrt gebildet wird, akkumuliert und zumindest teilweise für diese schädlichen Effekte von HDL verantwortlich ist [3, 4]. Dieses modifizierte HDL wird dann von Toll-like Rezeptor-2 (TLR2) auf der Oberfläche von Endothelzellen als schadensassoziiertes Muster erkannt und übt somit seine schädlichen Effekte auf das Gefäßsystem aus. Basierend auf diesen experimentellen Ergebnissen ist es nicht überraschend, dass in großen klinischen Studien höhere HDL-Cholesterin-Plasmaspiegel bei Gesunden mit einer verringerten Mortalität assoziiert sind, während dies bereits bei leichtgradig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR
PROINFLAMMATORISCHES MIKROMILIEU klinischen Routine keine Rolle spielt. Aus diesem Grund konnte ein mathematischer Algorithmus generiert werden, der es erstmals ermöglicht, das biologisch effektive HDL nur durch Messung von HDL-Cholesterin und SAA im Plasma abzuschätzen [9]. Der Zusammenhang zwischen beiden Parametern ist in Abbildung 3 dargestellt. Je höher die SAA Plasmakonzentration ist, desto weniger biologisch effektives HDL ist verfügbar. Somit führen verschiedene Mechanismen bei der Niereninsuffizienz zur Entstehung von proinflammatorischem HDL (Abbildung 4), welches durch eine Modulation des angeborenen Immunsystems eine wichtige Rolle bei der Entstehung CKD-assoziierter kardiovaskulärer Komplikationen spielt [10]. Insgesamt haben diese Untersuchungen dazu beigetragen, dass HDL nicht mehr nur als das „gute Cholesterin“ angesehen werden kann, sondern bei verschiedenen Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung auch schädigende Eigenschaften aufweisen kann. Low-Density-Lipoprotein Neben HDL stellt auch Low-Density-Lipoprotein einen wichtigen Modulator des angeborenen Immunsystems bei der chronischen Nierenerkrankung dar. Im Gegensatz zu HDL besteht das LDL nur aus einem einzigen Protein, dem Apolipoprotein B. Auch dieses Protein kann bei Nierenkranken in seiner Struktur verändert sein. So wurde gezeigt, dass sowohl die CKD-assoziierte proinflammatorische Umgebung als auch Harnstoff selbst zu einer Carba mylierung von Lysinresten im Apolipoprotein B führen können. Dieses carbamylierte LDL wird dann ähnlich wie modifiziertes HDL durch Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt und führt zu einer endothelialen Dysfunktion und einer Aktivierung der Blutgerinnung [11, 12]. Biologisch effektives HDL-C‘ (mg/dl) 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 50 45 10 11 9 8 Plasma- SAA (mg/l) 40 35 Plasma- HDL-C (mg/dl) 30 25 20 3 4 5 6 7 Abbildung 3: Abschätzung des biologisch effektiven HDL-Cholesterins (HDL-C) durch Messung der HDL-Cholesterin- (HDL-C) und SAA-Konzentration im Plasma (modifiziert nach [9]). Antiinflammatorisches HDL Endotoxin Bindung, Clearance CAMs eNOS P NO Proinflammatorische Cytokine AP1 MAPK NFκB ATF3 Proinflammatorisches HDL SDMA SAA 12 Carbamylierung Endotoxin Shuttle IL-1β Pro-IL-1β Abbildung 4: Anti- und proinflammatorische Eigenschaften des HDL. (modifiziert nach [10]). Casp11 IL-1β Cleavage 13 14 CONFERENCES 59
