PROINFLAMMATORISCHES MIKROMILIEU ASC CONFERENCES Inflammasom Komponenten Caspase-1 NALP3 Pro-IL-1β Pro-IL-18 Pro-IL-33 Aktives NALP3 Inflammasom IL-1β IL-18 IL-33 Abbildung 5: Schema zur Aktivierung des NALP3-Inflammasoms. Das NALP3 Inflammasom lagert sich aus den Komponenten Caspase-1, ASC und NALP3 zu einem multimeren Proteinkomple x zusammen, der die Zytokine Pro-IL-1β, Pro-IL-18 und Pro-IL-33 in deren aktive Form prozessiert. Daneben führt oxidativer Stress auch zu einer zunehmenden Oxidierung des LDL von Patienten mit Niereninsuffizienz, welches auch ein Target für Mustererkennungsrezeptoren darstellt. Hierbei spielt ein weiterer Bestandteil des angeborenen Immunsystems, das Inflammasom, eine wichtige Rolle [1]. Es existieren verschiedene Inflammasome, von denen das NALP3-Inflammasom bislang am besten untersucht ist. Es handelt sich hierbei um einen intrazellulären Proteinkomplex, welcher aus verschiedenen einzelnen Proteinkomponenten besteht (Abbildung 5). Dieser Proteinkomplex führt dann dazu, dass verschiedene proinflammatorische Zytokine aus ihrer Pro-Form in deren aktive sezernierte Form überführt werden. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Prozessierung von Interleukin-1 (IL-1 ). IL-1 kommt unter allen Zytokinen eine Schlüsselrolle zu. Es führt nicht nur selbst zur Entstehung einer Entzündungsreaktion, sondern dient als proinflammatorischer „Multiplikator“, indem es selbst die Freisetzung verschiedener anderer Zytokine fördert. Wichtige Aktivatoren des NALP3-Inflammasoms stellen oxidiertes LDL und Cholesterinkristalle, die in atherosklerotischen Gefäßläsionen akkumulieren, dar [13, 14]. Eine genetische Inaktivierung verschiedener Bestandteile des NALP3-Inflammasoms führte in Mausmodellen zu signifikant geringeren atherosklerotischen Läsionen im Vergleich zu Mäusen, in denen das Inflammasom normal aktiv ist [13, 14]. Diese Untersuchungen sind nicht nur von wissenschaftlicher Seite von Interesse, sondern haben auch direkte klinische Relevanz. In der im vergangenen Jahr veröffentlichten CANTOS-Studie wurde bei Patienten nach Myokardinfarkt mit persistierend erhöhtem C-reaktiven Protein (CRP) erstmals der Effekt eines monoklonalen gegen IL-1 gerichteten Antikörpers (Canakinumab) auf das erneute Auftreten von Myokardinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulärer Mortalität untersucht [15]. In der Studie an insgesamt 10.061 Patienten konnte gezeigt werden, dass diese antiinflammatorische Behandlungsstrategie zu einer signifikant geringeren Rate kardiovaskulärer Ereignisse führt. Auch wenn eine Therapie mit Canakinumab aufgrund der hohen Therapiekosten sicherlich nur sehr speziellen Indikationen vorbehalten sein wird, so zeigt die CANTOS-Studie erstmals, dass eine gezielte antiinflammatorische Intervention zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt und unterstreicht damit die Rolle der Inflammation bei der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. Ob auch bei der CKD-assoziierten Inflammation eine Inhibition des Inflammasoms bzw. IL-1β zu einem verbesserten Outcome führt, ist bislang noch nicht untersucht. Allerdings konnte in einer kleinen Studie an Dialysepatienten gezeigt werden, dass eine Therapie mit einem rekombinanten humanen IL-1-Rezeptor Antagonisten (Anakinra) die Inflammation reduzierte [17]. 60
PROINFLAMMATORISCHES MIKROMILIEU Fazit Dr. med. Dr. sc. nat. Thimoteus Speer timo.speer@uks.eu Zusammenfassend spielen die Lipoproteine HDL und LDL eine wichtige Rolle bei der CKD-assoziierten chronischen Inflammationsreaktion und fördern dabei die Entstehung kardiovaskulärer Komplikationen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Weitere Studien in den kommenden Jahren werden zeigen, welchen Effekt gezielte antiinflammatorische Behandlungsstrategien auf die hohe Morbidität und Mortalität von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung aufweisen. Referenzen 1. Zewinger S, Schumann T, Fliser D, Speer T. Innate immunity in CKD-associated vascular diseases. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 1813–21. 2. Speer T, Zewinger S, Fliser D. Uraemic dyslipidaemia revisited: role of high-density lipoprotein. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 2456–63. 3. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P et al. Abnormal high-density lipoprotein induces endothelial dysfunction via activation of Toll-like receptor-2. Immunity 2013; 38: 754–68. 4. Zewinger S, Kleber ME, Rohrer L et al. Symmetric dimethylarginine, high-density lipoproteins and cardiovascular disease. Eur Heart J 2017; 38(20): 1597–607. 5. Zewinger S, Speer T, Kleber ME et al. HDL cholesterol is not associated with lower mortality in patients with kidney dysfunction. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1073–82. 6. Speer T, Shroff R, Colin S, Charakida M et al. HDL in children with CKD promotes endothelial dysfunction and an abnormal vascular phenotype. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2658–68. 7. Holzer M, Birner-Gruenberger R, Stojakovic T et al. Uremia alters HDL composition and function. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1631–41. 8. Weichhart T, Kopecky C, Kubicek M et al. Serum amyloid A in uremic HDL promotes inflammation. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 934–47. 9. Zewinger S, Drechsler C, Kleber ME et al. Serum amyloid A: high-density lipoproteins interaction and cardiovascular risk. Eur Heart J 2015; 36: 3007–16. 10. Speer T, Zewinger S. High-density lipoprotein (HDL) and infections: a versatile culprit. Eur Heart J 2017 [Epub ahead of print]. 11. Holy EW, Akhmedov A, Speer T et al. Carbamylated lowdensity lipoproteins induce a prothrombotic state via LOX- 1: impact on arterial thrombus formation in vivo. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1664–76. 12. Speer T, Owala FO, Holy EW et al. Carbamylated low-density lipoprotein induces endothelial dysfunction. Eur Heart J 2014; 35: 3021–32. 13. Duewell P, Kono H, Rayner KJ et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 2010; 464: 1357–61. 14. Sheedy FJ, Grebe A, Rayner KJ et al. CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitating intracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterile inflammation. Nat Immunol 2013; 14: 812–20. 15. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119–31. 16. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T et al. Effect of interleukin-1beta inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390: 1833–42. 17. Hung AM, Ellis CD, Shintani A et al. IL-1beta receptor antagonist reduces inflammation in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 437–42. CONFERENCES 61
