RISIKOFAKTOR Mediale Gefäßverkalkung: Bedeutung, Entstehung und klinische Implikationen Jakob Völkl, Berlin CONFERENCES Die mediale Gefäßverkalkung ist definiert als die pathologische Ablagerung von Kalzium-Phosphat-Kristallen in den medialen Schichten der Arterienwand [1]. Kalzium und Phosphat formieren vor allem Hydroxylapatit und karboniertes Apatit [2]. Diese Form der Verkalkung tritt auf während des Alterungsprozesses [3], bei Diabetes mellitus [4] und bei chronischer Niereninsuffizienz [5]. Mediale Verkalkung zeigt eine starke Assoziation mit kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulärer Mortalität sowie der Gesamtmortalität [6, 7]. Auch in Probanden ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen ist das Ausmaß der Gefäßverkalkung prädiktiv für deren Mortalität [8]. In einer Metaanalyse führte das Vorliegen von Gefäßverkalkung in einer Arterienwand zu einem ungefähr drei- bis vierfach erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität [7]. Die weitreichendsten arteriellen Verkalkungen treten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz auf [1]. Der prognostische Effekt der medialen Gefäßverkalkung für Mortalität in nierenkranken Patienten ist dabei unabhängig von klassischen atherogenen Faktoren [6]. Traditionelle Framingham-Risiko-Faktoren können die Gefäßverkalkung fördern, aber auch nichttraditionelle Risikofaktoren sind bedeutsam bei der Entstehung der medialen Gefäßverkalkung [9]. Insbesondere erhöhte Phosphatspiegel sind in der Lage die Gefäßverkalkung stark zu beschleunigen [10]. Bei 68
RISIKOFAKTOR nierenkranken Patienten kommt es aufgrund einer Fehlregulation des FGF23-Klotho-Systems [11] zu Störungen im Mineralhaushalt (zusammengefasst unter mineral-bone disorder) und zu unkontrollierter Hyperphosphatämie [10]. Aber auch in gesunden Probanden ohne Nierenerkrankung oder kardiovaskuläre Erkrankung sind höhere Phosphatspiegel mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verknüpft [12]. Auch Patienten mit Diabetes entwickeln mediale Gefäßverkalkungen, die mit den Verkalkungen bei nierenkranken Patienten vergleichbar sind [13]. Aufgrund der starken Assoziation von Gefäßverkalkung und kardiovaskulärer Mortalität wird angenommen, dass die Gefäßverkalkung dem erhöhten kardiovaskulären Risiko zugrunde liegt. Die mechanistischen Auswirkungen der Gefäßverkalkung, die eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität verursachen, sind aktuell aber noch nicht eindeutig definiert. Gefäßverkalkung erhöht die arterielle Gefäßsteifigkeit [14, 15]. Vermehrte Gefäßsteifigkeit erhöht die Nachlast des Herzens und bedingt kardiale Hypertrophie und diastolische Dysfunktion [16, 17]. Eine vermehrte Pulsatilität steiferer Arterien und der Verlust der mikrozirkulatorischen Autoregulation reduziert auch die korrekte Endorganperfusion [18]. Vermehrte Gefäßsteifigkeit und erhöhter Pulsdruck sind eng mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität verknüpft [19]. Mutmaßlich beschleunigt eine zirkuläre mediale Gefäßverkalkung auch die Entstehung atherosklerotischer Plaques [1]. Dies könnte den starken Einfluss der Verkalkung auf die kardiovaskuläre Mortalität zumindest zum Teil erklären. Entstehung der medialen Gefäßverkalkung Priv.-Doz. Dr. med. Jakob Völkl jakob.voelkl@charite.de Unter physiologischen Bedingungen liegen Kalzium und Phosphat nahe ihrem Löslichkeitsprodukt vor [20]. Um deren Präzipitation zu verhindern, produzieren glatte Gefäßmuskelzellen normalerweise antikalzifizierende Faktoren wie Matrix-GLA-Protein [21] und Pyrophosphat [22]. Weiterhin bildet der Körper zirkulierende antikalzifizierende Proteine wie Fetuin-A [23]. Diese stellen starke Hemmstoffe der Kalzium-Phosphat-Komplexierung dar. Bei der Gefäßverkalkung kommt die Ablagerung von Kalzium-Phosphat-Kristallen durch einen aktiven zellulären Prozess zustande, der starke Parallelen zur Knochenmineralisierung aufweist [24]. Dieser Prozess wird zum Großteil von den glatten Gefäßmuskelzellen vermittelt [25]. Diese Zellen nehmen pathologische Signale wahr, insbesondere Kalzium-Phosphat-Nanopartikel [26], aber unter anderem auch inflammatorische Zytokine [1], oxidativen Stress sowie Hyperglykämie und deren Folgeeffekte [13]. Unter dieser pathologischen Stimulation können Gefäßmuskelzellen ihren Phänotyp ändern und eine osteo-/chondrogene Transdifferenzierung durchlaufen, wodurch sich diese Zellen wie knochen- und knorpelbildende Zellen verhalten [27]. Auch während der Alterung der CONFERENCES 69
