EINE ZEITREISE Zehn
EINE ZEITREISE Zehn Jahre humane GLP-1-Rezeptor- Agonisten – was bringt die Zukunft? Symposiumsbericht © iStockphoto / olm26250 Nach der Erstbeschreibung des GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) im Jahr 1979 konnte eine erste Studie zeigen, dass eine Infusion von GLP-1 im Vergleich zu Placebo den Blutzucker wirksam senken kann. Die subkutane Injektion der nativen Substanz jedoch erwies sich als weniger wirksam. GLP-1 wird durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) innerhalb weniger Minuten abgebaut. Erst die Entwicklung länger wirksamer Agonisten ermöglichte den Einsatz in der Behandlung des Diabetes. EDUCATION GLP-1-Rezeptor-Agonisten: wie es anfing Professor Michael A. Nauck aus Bochum erläuterte die Entwicklung der Substanzklasse – sie begann mit einem Zufall: Auf einem Biologenkongress wurde ein Polypeptid aus dem Speichel der Gila-Krustenechse („Gila-Monster“) vorgestellt, und einem Zuhörer fiel die strukturelle Ähnlichkeit des Peptids (Exendin-4) mit dem menschlichen GLP-1 auf. Biotechnologisch hergestellt wurde die Substanz unter dem Namen Exenatide im Jahr 2005 als erster Vertreter der neuen Substanzklasse der Inkretinmimetika zur Diabetestherapie zugelassen. Inzwischen existieren mehrere Vertreter dieser Substanzklasse mit unterschiedlicher Wirkdauer und unterschiedlicher Wirkstärke. Liraglutid etwa ist zu 97 % homolog mit dem humanen GLP-1 und ist deutlich wirksamer als das ursprüngliche Exenatide. Ein wichtiger Meilenstein wurde im Jahr 2016 erreicht: Die LEADER-Studie [1] konnte nachweisen, dass Liraglutid nicht nur wirksam den Blutzucker und das HbA1c senken kann, sondern dass auch die kardiovaskulären Outcomes positiv beeinflusst werden. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskuläre Todesfälle, als Endpunkt in Studien meist zusammengefasst unter dem Schlagwort MACE (major adverse cardiovascular events) traten unter Liraglutid um 13 % seltener auf als unter Placebo (beides wurde jeweils zusätzlich zur Diabetes-Standardtherapie gegeben). Aktueller Stellenwert von Liraglutid Professor Stephan Jacob vom Kardio-Metabolischen Institut in Villingen-Schwenningen beleuchtete den aktuellen Stellenwert von Liraglutid in der Behandlung des Typ-2-Diabetes. Der Consensus Report der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Dia- 34
EINE ZEITREISE betes (EASD) von 2018 sieht vor, dass sich die Wahl eines zusätzlichen Antidiabetikums nach dem Versagen von Lebensstilinterventionen und Metformin an der kardiovaskulären Situation des Patienten orientiert. Zur Senkung des kardiovaskulären Risikos liegen allerdings bisher nur für GLP-1-Rezeptor- Agonisten und SGLT-2-Inhibitoren Studien vor. Für die GLP-1-Rezeptor-Agonisten gibt es inzwischen auch Vergleichsstudien zu Insulin, die zugunsten der GLP-1-Rezeptor-Agonisten ausgegangen sind. Diese Substanzen senken nicht nur den Blutzucker beziehungsweise den HbA1c-Wert, sie senken auch das Körpergewicht und den Blutdruck (dies ist unabhängig vom Gewicht). Außerdem verbessern sie den postprandialen Lipidstoffwechsel. Verbesserte Lebensqualität Im Vergleich zu Insulin berichten die Patienten über eine verbesserte Lebensqualität. Eine entscheidende Rolle kommt hier den fehlenden Hypoglykämien zu. Wer Insulin spritzt, muss mit Hypoglykämien rechnen und regelmäßig den Blutzucker messen. Dies ist unter der Therapie mit GLP- 1-Rezeptor-Agonisten nicht notwendig. Außerdem bewirkt die Insulinbehandlung eine Gewichtszunahme, die Behandlung mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten aber eine Gewichtsabnahme. Tatsächlich ist Liraglutid unter einem zweiten Handelsnamen bei gleicher Dosierung und gleichem Preis zur Unterstützung der Gewichtsabnahme bei adipösen Patienten zugelassen. Auch bei nicht diabetischen Patienten sind keine Hypoglykämien zu befürchten. Allerdings gibt es gerade in Bezug auf die appetithemmende Wirkung eindeutige Responder und Non-Responder. Im Januar 2019 wurde Liraglutid für Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren auch ins Disease Management-Programm (DMP) für Diabetes Typ 2 aufgenommen. Da die GLP-1-Rezeptor-Agonisten und die SGLT‐2-Inhibitoren an unterschiedlichen metabolischen Zielen ansetzen und additiv wirken, ist bei Bedarf auch eine Kombination beider Wirkprinzipien möglich, erläuterte Professor Jacob. Wie geht es weiter? Professor Sebastian M. Schmid von der Universität Lübeck gab dann noch einem Ausblick auf die Zukunft. Eines der derzeitigen Forschungsgebiete ist eine andere Applikationsform. Da die GLP-1-Rezeptor-Agonisten Peptide sind, werden sie gespritzt. In der Entwicklung ist derzeit eine implantierbare Mini-Pumpe, die subkutan eingesetzt wird und das Produkt abgibt. Auch eine orale Anwendung wird erprobt. Mit Permeations- Enhancern soll das Peptid aufgenommen werden, noch bevor es im Darm enzymatisch aufgespalten und verdaut wird. Eine Kombination von GLP-1-Rezeptor-Agonisten mit den Peptiden PYY (Peptid YY) und Oxyntomodulin in der sogenannten „postbariatrischen“ Dosierung, wie sie auch nach bariatrischen Eingriffen angewandt wird, wurde zur Gewichtsabnahme untersucht und erwies sich als ebenso wirksam wie eine Magen- Bypass-Operation. Das bedeutet: Die Medikamentenkombination könnte einen solchen bariatrischen Eingriff womöglich überflüssig machen – zumindest bei den Respondern, so Schmid. Berichterstattung: Dr. med. Friederike Günther Quelle: Symposium „Eine Zeitreise: 10 Jahre humane GLP-1-Rezeptor-Agonisten, was bringt die Zukunft?“ am 29.05.2019 in Berlin anlässlich des Deutschen Diabeteskongresses (Veranstalter: NOVO-NORDISK) Referenz 1. Steven P.Marso et al.: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2016; 375:311-322 EDUCATION 35
