SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE Thrombozyten und Inflammation Dominik Rath und Meinrad Gawaz, Tübingen Stress Leaky gut Thrombozyten Übergewicht T-Zell- Dysfunktion chronische Inflammation Gingivitis Krebs Depression kardiovaskuläre Erkrankungen Thrombozyten spielen für Thrombose und Hämostase eine wesentliche Rolle. Eine gestörte Thrombozytenfunktion ist maßgeblich an Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Atherosklerose, venöser Thrombose und Lungenembolie beteiligt. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für Morbidität und Mortalität in Industrienationen von größter Bedeutung, weisen eine zunehmende Inzidenz auf und stellen eine enorme sozioökonomische Bedeutung dar. CONFERENCES Obwohl auf den ersten Blick hauptsächlich für die Blutgerinnung von Bedeutung, stellt der Thrombozyt ein komplexes Aggregat dar, welches eine entscheidende Rolle in Wundheilung, immunologischen Prozessen, Entzündungsreaktionen, Infektabwehr, Angiogenese, Tumorgenese/ Metastasierung und für Reparatur-/Regenerationsvorgänge in erkrankten Geweben spielt. Thrombozyten akkumulieren im Bereich von Gefäß- und Gewebeläsionen und interagieren mit einer Vielzahl von umgebenden Zielzellen wie Monozyten, Lymphozyten oder Endothelzellen. Durch direkte Interaktionen mit Zielzellen über spezifische Adhäsionsrezeptoren (Integrine, Selektine oder immunoglobulinähnliche Rezeptoren) und durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Wachstumsfaktoren, Chemokine) beeinflussen Blutplättchen wesentliche Zellfunktionen in ihrer unmittelbaren Umgebung (microenvironment). Als Konsequenz bündeln Thrombozyten am Ort der Gewebe-/Gefäßverletzung zelluläre und humorale Faktoren, steuern wesentliche Aspekte der Zellfunktion (Chemotaxis, Migration, Apoptose, Survival, Differenzierung, Wachstum) und regulieren dadurch Umbau- und Reparaturvorgänge und letztendlich Organfunktion. Thrombozytosom Thrombozyten bilden durch Interaktionen mit zellulären/humoralen Faktoren somit eine zentrale (patho-)physiologische Schaltstelle (Thrombozyto- 16
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE som) bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Insbesondere koordinieren sie klinisch relevante, aber noch immer unzureichend verstandene Reparaturmechanismen, welche nach Gewebsverletzungen auftreten. Thrombozyten setzen zahlreiche Chemokine wie zum Beispiel stromal-cell-derived factor 1 (SDF1/ CXCL12) und hepatocyte growth factor (HGF) frei. Diese Chemokine sind nicht nur für die Rekrutierung, Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten, neutrophilen Granulozyten, Monozyten, glatten Gefäßmuskelzellen und mesenchymalen Stammzellen (MSC) von Bedeutung, sondern üben auch eine chemotaktische Wirkung auf Progenitorzellen aus, eine Fähigkeit, welche sie für Gewebereparaturvorgänge, wie zum Beispiel nach stattgehabtem Myokardinfarkt, sehr interessant macht. Von Blutplättchen sezernierte proapoptotische (FAS-L, CD40L, TRAIL, TWEAK, LIGHT) sowie antiapoptotische Faktoren (HGF, SDF1, Serotonin, ADP, Sphingosin-1-Phosphat) suggerieren, dass Selbige in die Regulation von Apoptose und Survival involviert sind [1]. Ein entscheidender Pathomechanismus, welcher zahlreichen kardiovaskulären Erkrankungen zugrunde liegt, ist die vaskuläre Inflammation. Thrombozyten spielen hierfür eine wichtige Rolle indem sie eine Vielzahl von potenten inflammatorischen und mitogenen Substanzen in das umgebende microenvironment sezernieren und daher die Funktion der Endothelzellen, welche mitunter Chemotaxis, Adhäsion sowie Proteolyse regulieren, verändern. Die Folge sind Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie Thrombozyten/Leukozyten-Komplexen am Ort der Gefäßschädigung mit subsequenter Plaqueformation und Ruptur [2, 3]. Das Chemokin SDF1 liegt in Thrombozyten in gespeicherter Form vor und wird bei Aktivierung freigesetzt [4]. Stromal-cell-derived factor 1 lockt endotheliale Vorläuferzellen (EPC) zum Ort der Gefäßschädigung und trägt zur Differenzierung von EPC aus CD34-positiven Zellen bei [5]. Thrombozyten sind Univ.-Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz meinrad.gawaz@med.uni-tuebingen.de in der Lage, mit EPC Ko-Aggregate zu bilden. Die Konzentration dieser Aggregate ist im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes erhöht und korreliert mit der thrombozytären SDF1-Expression [6]. In einer weiteren Vorarbeit konnten wir zeigen, dass das Fusionsprotein SDF1/GPVI nach Applikation im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes im Mäuse experiment zu einer signifikanten Verkleinerung der Infarktausdehnung sowie zu einer Erholung der linksventrikulären Funktion führt [7]. Es ist weithin bekannt, dass Thrombozyten mit Monozyten interagieren und Schaumzellenbildung induzieren können [8]. Kürzlich konnten wir demonstrieren, dass thrombozytäres SDF1 die Monozytenmigration über den SDF1-Rezeptor CXCR4 triggern kann. Des Weiteren unterstützt thrombozytäres SDF1 sowohl die Monozytenadhäsion über den zweiten SDF1-Rezeptor, CXCR7 als auch die Phagozytose von Thrombozyten über CXCR4/CXCR7 [9]. Sowohl CXCR4 als auch CXCR7 sind auf der Thrombozytenoberfläche exprimiert und korrelieren mit der thrombozytären SDF1-Oberflächenexpression [10, 11]. CONFERENCES 17
