SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE CONFERENCES KHK und Herzinfarkt Bei Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung (KHK) stellten wir eine verstärkte thrombozytäre CXCR7-Oberflächenexpression im akuten Koronarsyndrom (ACS) im Vergleich zur stabilen KHK fest. In derselben Arbeit war thrombozytäres CXCR7 für die Erholung der Myokardfunktion nach Myokardinfarkt von Bedeutung [11]. In Folge demonstrierten wir signifikante Assoziationen von thrombozytärem SDF1, CXCR4 und CXCR7 mit der Prognose (Re-Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Tod) von Patienten mit symptomatischer KHK [12, 13]. Eine mögliche Erklärung für die protektiven Effekte von thrombozytärem CXCR7 im Rahmen von kardiovaskulären Erkrankungen könnte der Pro-Survival-Effekt auf Thrombozyten sein [14]. Noch unveröffentlichte Daten deuten an, dass ein verlängertes thrombozytäres Survival mit einer besseren funktionellen Prognose bei Patienten mit Myokardinfarkt assoziiert ist. Unbekannt war bis vor Kurzem, dass die SDF1/ CXCR4/CXCR7-Achse in den thrombozytären Lipidmetabolismus involviert ist. In Vorarbeiten konnten wir anhand eines KHK-Patientenkollektives zeigen, dass oxidiertes thrombozytäres LDL (oxLDL) mit thrombozytärem CXCR4 sowie CXCR7 assoziiert ist. Des Weiteren ist die SDF1/CXCR4/ CXCR7-Achse an der Regulation der LDL/oxLDL- Aufnahme in die Thrombozyten beteiligt. Seit Längerem ist bekannt, dass Hyperlipidämie sowohl Thrombozytenaktivierung als auch Thrombose fördert [15–17]. Wir konnten zusätzlich demonstrieren, dass SDF1 die LDL/oxLDL-induzierte ROS- Bildung sowie Thrombozytenaktivierung verstärkt. Dieser Effekt wird über CXCR4/7 vermittelt. In In-vitro-Experimenten führte die Inkubation von SDF1 in Kombination mit LDL/oxLDL innerhalb kürzester Zeit zur Ausbildung eines prothrombotischen Phänotyps [18]. Lipidstoffwechsel Im klinischen Alltag wird Dyslipidämie zum größten Teil über Plasmalipidkonzentrationen diagnostiziert. Wir untersuchten hingegen die Rolle des Thrombozyten im Lipidstoffwechsel und kamen zu interessanten Ergebnissen. Unter anderem ist das thrombozytäre Lipidom (die Gesamtheit der Lipide in einer Zelle) bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) im Vergleich zu denjenigen mit stabiler KHK sowie gesunden Kon trollen deutlich verändert. Die Konzentrationen zahlreicher Lipide sind im Rahmen eines STEMI signifikant höher als in den Kontrollgruppen. Jedoch gilt dies auch für das thrombozytäre Lipidom von Patienten mit stabiler KHK, wenn diese Patienten mit einem gleichaltrigen Kontrollkollektiv verglichen werden. Dies ist klinisch von größter Bedeutung, nachdem der Thrombozyt als Lipidcargo somit zu einem neuen Target für Risikostratifizierung sowie Therapie bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wird [18]. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass Thrombozyten ein wesentliches Kompartiment im intrazellulären Lipidmetabolismus darstellen, welches nicht relevant mit dem plasmatischen Lipidprofil korreliert. Außerdem entdeckten wir zahlreiche Hinweise, dass das thrombozytäre Lipidom über die SDF1/ CXCR4/CXCR7-Achse moduliert wird. Abschließend soll an dieser Stelle auf die antithrombotischen Eigenschaften von thrombozytärem CXCR7 eingegangen werden. In unserem Department ist es gelungen, eine plättchenspezifische CXCR7- KO (knock-out)-Maus zu generieren. Erste Daten zeigen, dass die Ex-vivo-Thrombenbildung in der CXCR7-KO-Maus im Vergleich zur Wildtyp-Maus deutlich erhöht ist. Dies ist ein Hinweis für die Bedeutung von thrombozytärem CXCR7 im Rahmen der Thrombusformation, welche über die Verabreichung eines CXCR7-Agonisten beeinflusst werden könnte. Darüber hinaus wird in unserem 18
SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE Department aktuell intensiv an einem thrombozytenspezifischen CXCR7-Agonisten geforscht. Erste Ergebnisse zeigen, dass unsere aktuell vorhandenen CXCR7-Agonisten die Thrombenbildung sowohl in vitro als auch in vivo verlangsamen. Spannende erste Daten vom Schlaganfallmodell in der Maus demonstrieren ein im Vergleich zur Kon trollgruppe deutlich vermindertes Infarktareal sowie ein signifikant verbessertes funktionelles Ergebnis in Mäusen, welche mit dem CXCR7-Agonisten behandelt wurden. Fazit und Ausblick Die thrombozytäre SDF1/CXCR4/CXCR7-Achse beeinflusst zahlreiche Prozesse rund um den Thrombozyten. Diese Effekte reichen von Progenitorzellmigration über Inflammation, von Apoptose über antithrombogene Effekte bis hin zur Beeinflussung des thrombozytären Lipidmetabolismus. Wir sind überzeugt, dass die thrombozytäre SDF1/ CXCR4/CXCR7-Achse zahlreiche therapeutische Ansatzpunkte liefert, um Patienten mit symptomatischen kardiovaskulären Erkrankungen in Zukunft besser zu behandeln. Referenzen 1. Gawaz M, Vogel S. Platelets in tissue repair: control of apoptosis and interactions with regenerative cells. Blood 2013; 122: 2550–4. 2. Gawaz M. Role of platelets in coronary thrombosis and reperfusion of ischemic myocardium. Cardiovasc Res 2004; 61: 498–511. 3. Gawaz M, Langer H, May AE. Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest 2005; 115: 3378–84. 4. Massberg S, Konrad I, Schürzinger K et al. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med 2006; 203: 1221–33. 5. Stellos K, Langer H, Daub K et al. Platelet-derived stromal cell-derived factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells. Circulation 2008; 117: 206–15. 6. Stellos K, Bigalke B, Borst O et al. Circulating plateletprogenitor cell coaggregate formation is increased in patients with acute coronary syndromes and augments recruitment of CD34+ cells in the ischaemic microcirculation. Eur Heart J 2013; 34: 2548–56. 7. Ziegler M, Elvers M, Baumer Y et al. The bispecific SDF1- GPVI fusion protein preserves myocardial function after transient ischemia in mice. Circulation 2012; 125: 685– 96. 8. Daub K, Langer H, Seizer P et al. Platelets induce differentiation of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial cells. FASEB J 2006; 20: 2559–61. 9. Chatterjee M, von Ungern-Sternberg SN, Seizer P et al. Platelet-derived CXCL12 regulates monocyte function, survival, differentiation into macrophages and foam cells through differential involvement of CXCR4-CXCR7. Cell Death Dis 2015; 6: e1989. 10. Chatterjee M, Seizer P, Borst O et al. SDF-1 induces differential trafficking of CXCR4-CXCR7 involving cyclophilin A, CXCR7 ubiquitination and promotes platelet survival. FASEB J 2014; 28: 2864–78. 11. Rath D, Chatterjee M, Borst O et al. Expression of stromal cell-derived factor-1 receptors CXCR4 and CXCR7 on circulating platelets of patients with acute coronary syndrome and association with left ventricular functional recovery. Eur Heart J 2014; 35: 386–94. 12. Rath D, Chatterjee M, Borst O et al. Platelet surface expression of stromal cell-derived factor-1 receptors CXCR4 and CXCR7 is associated with clinical outcomes in patients with coronary artery disease. J Thromb Haemost 2015; 13: 719–28. 13. Rath D, Chatterjee M, Bongartz A et al. Platelet surface expression of SDF-1 is associated with clinical outcomes in the patients with cardiovascular disease. Platelets 2017; 28: 34–9. 14. Chatterjee M, Borst O, Walker B et al. Macrophage migration inhibitory factor limits activation-induced apoptosis of platelets via CXCR7-dependent Akt signaling. Circ Res 2014; 115: 939–49. 15. Siegel-Axel D, Daub K, Seizer P et al. Platelet lipoprotein interplay: trigger of foam cell formation and driver of atherosclerosis. Cardiovasc Res 2008; 78: 8–17. 16. Akkerman JW. From low-density lipoprotein to platelet activation. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40: 2374–8. 17. Podrez EA, Byzova TV, Febbraio M et al. Platelet CD36 links hyperlipidemia, oxidant stress and a prothrombotic phenotype. Nat Med 2007; 13: 1086–95. 18. Chatterjee M, Rath D, Schlotterbeck J et al. Regulation of oxidized platelet lipidome: implications for coronary artery disease. Eur Heart J 2017; 38: 1993–05. CONFERENCES 19
