SGLT2-INHIBITION BEI
SGLT2-INHIBITION BEI HERZINSUFFIZIENZ Wirken antidiabetische Medikamente bei chronischer Herzinsuffizienz kardioprotektiv? Andreas Rieth, Bad Nauheim Diabetes mellitus ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HI). Herzinsuffizienz-Patienten leiden zu 24–40 % an Diabetes mellitus, und dieser erhöht das Hospitalisationsrisiko um 30 %. [1]. Medikamente zur Behandlung eines Diabetes mellitus können einen günstigen oder ungünstigen Einfluss auf eine Herzinsuffizienz ausüben (Tabelle 1), wobei es hierzu praktisch keine gezielten randomisierten, kontrollierten Studien gibt [2]. Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Herzinsuffizienz von 2016 enthalten dementsprechend nur wenige Empfehlungen zur antidiabetischen Therapie bei Herzinsuffizienz: eine Kontraindikation (III-A) für Thiazolidindione (Glitazone) und eine Empfehlung (IIa-C) für Metformin. Unter dem Gesichtspunkt der HI-Prophylaxe und Prognoseverbesserung wird an anderer Stelle Empagliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, empfohlen (IIa-B) [3]. CONFERENCES SGLT2-Inhibition bei Herzinsuffizienz Das Therapieprinzip der SGLT2-Inhibition wurde bereits 1999 eingeführt. Jedoch erst seit der Veröffentlichung der EMPA-REG OUTCOME-Studie im Jahr 2014 [5] ist es zu einem stark anwachsenden Interesse an dieser Stoffgruppe mit einer Vielzahl von Publikationen (>200 im Jahr 2017, Pubmed-Recherche) gekommen. Der wiederholt beobachtete positive Effekt auf Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) mit Herzinsuffizienz führte zu einer anhaltenden Stimulation der Forschung zu SGLT2-Hemmstoffen (u. a. Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin). Fakten aus klinischen Studien Aus den vielfältigen, in Diskussion befindlichen Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmer ergeben sich große Hoffnungen auf neuartige Behand- 8
SGLT2-INHIBITION BEI HERZINSUFFIZIENZ Tabelle 1: Antidiabetische Medikamente mit Auswirkungen auf Herzinsuffizienz (modifiziert nach [1, 4]). Wirkstoff Einsatz bei Herzinsuffizienz Natrium-Glucose-Kotransporter 2 (SGLT2)-Inhibi toren Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-Inhibitoren Glucagon- Like-Peptide-1 (GLP1)- Rezeptoragonisten Thiazolidindione (Glitazone) Kardialer Effekt Multiple Effekte in Erforschung Renaler Effekt Natriurese Natriurese Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmstoffe In den Nieren wird nahezu die gesamte Glukose, die sich im glomerulären Primärfiltrat befindet, im proximalen Tubulus durch die Natrium-Glukose-Cotransporter (SGLT) 1 und 2 (zu 90 %) reabsorbiert. Durch eine SGLT2- Hemmung kommt es zur Glukosurie und damit zu einer Reduktion des Blutzuckerspiegels. Über die damit einhergehende Natriurese entsteht auch ein diuretischer Effekt, der zur Volumenreduktion und Blutdrucksenkung führt. Im Unterschied zu herkömmlichen Diuretika scheint hierbei ein erwünschter nephroprotektiver Effekt aufzutreten [6]. Bei weiteren pleiotropen Effekten der SGLT2-Inhibition handelt es sich vielfach um attraktive, aber noch nicht ausreichend in klinischen Studien erforschte Hypothesen (Tabelle 2) [7–10]. Ja Chrono tropieì Natriurese Ja Inotropieì Insulin Inotropieì Natriumretention Mit Vorsicht Natriumretention Kontraindiziert (Ja) Tabelle 2: Diskutierte Wirkmechanismen der SGLT2- Inhibition bei Herzinsuffizienz. • Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks (ohne Herzfrequenzanstieg) • Natrium- und Flüssigkeitsverlust (Osmotische Diurese und Natriurese, ohne Hyperkaliämie) • Gewichtsverlust (Reduktion der viszeralen Fettmasse) • Aufrechterhaltung der Nierenfunktion • Reduktion des Harnsäurespiegels und des oxidativen Stresses • Erhöhung des Hämatokrits (verstärkte Sauerstofffreisetzung) • Reduktion einer Sympathikus-Überaktivität durch Suppression der renalen Signalübertragung zum Gehirn • Reduktion von Inflammation und arterieller Steifigkeit durch Leptin-Antagonismus • Positiver Einfluss auf den kardialen Metabolismus (Ketonhypothese) lungsansätze zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Die Faktenlage ist zwar bisher günstig, jedoch bei weitem noch nicht ausreichend belastbar im Hinblick auf einen spezifischen Einsatz bei der primären Indikation Herzinsuffizienz. Die hauptsächliche Studienevidenz stammt bislang aus zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien, der EMPA-REG OUTCOME-Studie (Empagliflozin) [5] und dem CANVAS-Programm (Canagliflozin) [1, 11]. In beiden Studien wurden primär Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen. Eine vorbestehende Herzinsuffizienz hatten in der EMPA-REG OUTCOME-Studie 10,2 % der Patienten und in CANVAS 14,4 %. Unter Empagliflozin kam es im Vergleich zur Placebogruppe nach drei Jahren Therapie zu einer signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um absolut 2,2 %, der Gesamtsterblichkeit um 2,6 % und der Hospitalisierung aufgrund von HI um 1,4 %. Unter Canagliflozin kam es zu einer signifikanten Reduktion des primären Studienendpunktes (u.a. kardiovaskulärer Tod) um absolut 4,6 %. In CONFERENCES 9
