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Leseprobe CONNEXI Nephrologie Ausgabe 6-2018

GLOMERULÄRE PATHOLOGIE

GLOMERULÄRE PATHOLOGIE Genomweite Assoziationsstudien: Was haben wir gelernt? Im letzten Jahrzehnt wurden enorme Anstrengungen bei der Erforschung genetischer Risikofaktoren häufiger Erkrankungen unternommen. Genomweite Assoziationsstudien (genome-wide association studies [GWAS]) brachten Tausende genetische Assoziationen zu Tage, die überwiegend auf Einzelnukleotid-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms [SNPs]) beruhten, darunter allein mehr als 60 häufige SNPs mit Einfluss auf die Nierenfunktion. Große wissenschaftliche Forschungsverbünde wie das CKDGen Consortium wurden gegründet, um weltweit zahlreiche Studien zu bündeln und eine biasfreie Forschung in einem agnostischen Ansatz zu ermöglichen. Enhancer (strong or weak) Active promoter (strong or weak) Poised promoter Transcription associated Insulator Repressed or not mapped region 1 0.8 Proportion 0.6 0.4 0.2 CONFERENCES 0 Adult Kidney HepG2 H1 hESC HSMM NHLF K562 GM12878 NHEK HMEC HUVEC (Ref.) (p=6.1e−04) (p=7.9e−06) (p=1.8e−05) (p=8.5e−05) (p=3.3e−04) (p=1.8e−05) (p=7.9e−06) (p=3.1e−03) (p=7.9e−06) Tissue type Abbildung 1: eGFRcrea-assoziierte SNPs wurden basierend auf der genomischen Lokalisation mithilfe von Chromatin-Annotation-Maps verschiedenen Gewebearten, einschließlich adulter Nierenepithelzellen, funktionell zugeordnet. Es besteht eine signifikante Anreicherung von Varianten zu Enhancer-Regionen spezifisch in den Nierenzellen aber nicht in den anderen Geweben (modifiziert nach [1]). Dr. rer. nat. Alexander Teumer ateumer@uni-greifswald.de Auch wenn sich die Ergebnisse als replizierbar und robust erwiesen, fielen die Effektgrößen in vielen Fällen doch eher gering aus, und so stellt sich die Frage nach der unmittelbaren klinischen Relevanz. In vielen Fällen führten die Ergebnisse zu einem Einblick in neue biologische Signalwege, die helfen können, die Physiologie der renalen Funktion und der Nierenerkrankungen besser zu verstehen. Darüber hinaus stellte sich heraus, dass einige dieser „Niere-Gene“, die in den populationsbasierenden genomweiten Assoziationsstudien entdeckt wurden, das Risiko für schwere Nierenerkrankungen beträchtlich erhöhen. Initiale Studien zu selteneren assoziierten Varianten in populationsbasierten Stichproben zeigten auf, dass große Stichprobenumfänge erforderlich sind, um einen Zusammenhang mit der Nierenfunktion nachzuweisen. Das wird Teil zukünftiger Forschungsaufgaben sein. Und nicht zuletzt gelang es mit den groß angelegten genomweiten Assoziationsstudien, die Voraussetzung für Studien mit Mendelscher Randomisierung zu schaffen, die es mit Hilfe der SNPs ermöglichen werden, auf die Kausalität verschiedener nichtgenetischer Risikofaktoren auf die Nierenfunktion und Nierenerkrankungen und vice versa zu schließen. Referenzen 1. Pattaro C, Teumer A, Gorski M et al. Genetic associations at 53 loci highlight cell types and biological pathways relevant for kidney function. Nat Commun 2016; 21; 7: 10023. 26

Held jointly with 56 th ERA-EDTA Congress Call for abstracts November 12, 2018 Deadline to submit Abstracts is January 25, 2019 Early Registration Deadline March 27, 2019 Late Registration Deadline May 23, 2019 2019 Budapest, Hungary June 13 th –16 th www.era-edta2019.org

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