FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ
FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ Tabelle 1: Studienlage zu Statintherapie und CKD-Patienten. Ausgangsdaten 4D AURORA SHARP Einschlusskriterien Dauer CONFERENCES 1.255 Dialysepatienten (18–80 Jahre) 4 Jahre Basis CKD 3–5 GFR ≤15 Vorerkrankungen Therapie LDL-Werte (mg/dl) LDL-Senkung (%) Primäre Endpunkte (EP) Sekundäre Endpunkte Ereignisrate Ergebnisse: prim. EP Gesamtmortalität 100 % DM2; ca. 20 % MI, Stroke o. PCI; 45 % PAVK 20 mg Atorvastatin vs. Placebo 125 -39 CV Tod, MI, tödl. u. nichttödl. Apoplex Kardio- u. zerebrovaskuläre Ereignisse 33 % über die Studienzeit 8,25 % pro Jahr 8 % n.s. n.s. 2.776 Dialysepatienten (50–80 Jahre) 3,8 Jahre CKD 3–5 GFR ≤15 ca. 25 % DM2; 40 % CVD; 10 % MI; 15 % PAVK 10 mg Rosuvastatin vs. Placebo 100 -39 CV Tod, nichttödl. MI und Apoplex Gesamtmortalität, kardio. u. vask. Ereignisse 28 % über die Studienzeit 7,36 % pro Jahr 4 % n.s. n.s. PCSK9-Inhibitoren 9.438, davon 6.000 Prä- und 3.000 Dialysepatienten 4,9 Jahre CKD 3–5 GFR mittl. 27 ca. 25 % DM2; 15 % CVD, kein MI o. PCI 10 mg Ezetimib + 20 mg Simvastatin vs. Placebo 110 -43 -33 CV Tod, MI, Apoplex, Revaskularisation Progression der CKD bei den Prädialysepatienten 13,4 % über die Studienzeit 2,7 % pro Jahr 17 % signifikant; sek. EP u. ges. Mortalität: n.s. GFR in ml/min /1,73 m² CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 CKD 5 Therapieeffekt durch LDL-Reduktion kein Therapieeffekt durch LDL-Reduktion ≥90 60–89 30–59 15–29 20 ml/min/1,73 m 2 und für die Odyssey Outcome- Studie auf >30 ml/min/1,73 m 2 festgelegt. Die geschah wohl unter der Annahme, dass bei Dialysepflichtigkeit erheblich mehr Faktoren die kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität der Patienten beeinflussen können und aus den vorherigen Statin-Studien negative Ergebnisse vorlagen [16] (Tabelle 1, Abbildung 1). In einer aktuellen Subgruppen-/Post-hoc-Analyse aus der Fourier-Studie (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk [17, 18]) mit rund 27.500 Patienten wurde als primärer Endpunkt kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und Klinikeinweisung wegen einer Revaskularisierung oder einer instabilen Angina pectoris festgelegt. Als „entscheidender“ sekundärer Key-Endpunkt wurde kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall definiert. Circa 15.000 Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz im CKD-Stadium 2 und ca. 4.400 im CKD-Stadium 3 oder höher auf. Die restlichen 8.100 Studienteilnehmer hatten keine eingeschränkte Nierenfunktion. 14
FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ Die FOURIER-Studie konnte neben einer Niereninsuffizienz-unabhängigen LDL-C-Senkung durch Evolocumab nachweisen, dass eine Therapie mit Evolocumab in allen eingeschlossenen eGFR-Stadien mit einer signifikanten Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt oder Schlaganfall assoziiert war [18]. Die Daten legen nahe, dass die PCSK9-Inhibitoren zumindest bei Patienten mit leicht bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion eine therapeutische Option darstellen können, wenn unter einer Statintherapie oder Kombinationstherapie aus Statin und Ezetimib die Zielwerte nicht erreicht werden. Eine Meta-Analyse des ODYSSEY-Programms (4.629 Patienten) [19], nicht der ODYSSEY- OUTCOME -Studie (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab [20]), konnte zeigen, dass der LDL-C-senkende Effekt von Alirocumab (ca. 60 % vom Ausgangswert) ebenfalls unabhängig von der Nierenfunktion ist und sich das Sicherheitsprofil nicht zwischen Patienten mit einer eGFR zwischen 30 ml/min/1,73 m 2 und 59 ml/min/1,73 m 2 (467 niereninsuffiziente Patienten wurden eingeschlossen) und denen mit einer eGFR >60 ml/min 1,73 m 2 unterscheidet [19]. Weiterhin lagen auch keine Informationen zum Grad der Proteinurie vor [16]. Es bleibt zu hoffen, dass bezüglich der ODYSSEY-OUTCOME-Studie (n=18.924 Patienten) auch eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung erfolgen wird. Spezifische Studien insbesondere an Patienten mit weit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD 4, 5) fehlen weiterhin. Unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise ein Rückgang der glomerulären Filtrationsrate, traten nur selten und unabhängig von der Nierenfunktion auf [16]. In einer Übersichtsarbeit von Vallejo-Vaz et al. konnte in einer Post-Hoc-Analyse bei Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (n=3.505) gezeigt werden, dass durch den Einsatz von Alirocumab die Rate an major adverse cardiac events (MACE) bei den Patienten mit CKD (n=660) gesenkt werden kann und die Patienten mit hohen Ausgangswerten am meisten von der zusätzlichen Therapie profitieren [21]. Allerdings liegt aufgrund der niedrigen Studienteilnehmerzahl nur ein Trend, aber kein signifikantes Ergebnis vor [21]. Fazit PCSK9-Inhibitoren wie Alirocumab und Evolocumab scheinen das Auftreten von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen auch bei CKD-Patienten bis Stadium 4 (>20 ml/min/1,73 m 2 ) zu reduzieren. Allerdings konnte bisher nur die Subgruppenanalyse der Fourier-Studie (Evolocumab) für Patienten mit geringer Nierenfunktion eine signifikante Ereignisreduktion zeigen. Dieser Nachweis gelang in den bisher veröffentlichten Odyssey-Studien (Alirocumab) und auch in einer aus diesen Daten erstellten Metaanalyse für niereninsuffiziente Patienten nicht. Das Treat-to-Target-Konzept wird von den neuen ESC/EAS-Leitlinien auch für CKD-Patienten gefordert, auch mit deutlich niedrigeren LDL-C- Zielwerten. Mit den potenteren Lipidsenkern können diese in den meisten Fällen erreicht werden [22]. Weitere und längere Studien sind für dieses spezielle Studienkollektiv zu fordern. Referenzen 1. Schneider MP, Hilgers KF. [How to Retard Progression of Chronic Kidney Disease]. Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 1282–9. 2. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296–305. CONFERENCES 15
