KOMPLEMENTSYSTEM UND
KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE Immunkomplexe CONFERENCES Klassisch • Lupusnephritis • MPGN • Infektionsassoziierte GN • Kryoglobulinämie C1q/C1r/C1s C3-Konvertasen C5-Konvertasen C4b + C2b Lektin • lgA-Nephropathie C4bC2b C3bC4bC2b NTX MBL MASP-1,2 Terminaler Komplement-Komplex C5 C3a C3b C5b-9 ständig aktiv Gewebsschaden - Fibrose Alternativ • atypisches HUS • C3-Glomerulopathie • lgA-Nephropathie • ANCA-assoziierte Vaskulitis C5a C3bBb C3 Faktor B Faktor D Properdin Hemmer bzw. Bremsen Entwicklung und dem erfolgreichen klinischen Einsatz eines Hemmers von C5b-9, des terminalen Schrittes in der Komplementkaskade, der lokal für den Gewebsschaden verantwortlich ist. In der Folge wurden, auch angesichts des rasanten technologischen Fortschritts, weitere systemische und renale Erkrankungen identifiziert, bei denen es aufgrund einer Mutation im Komplementsystem mit entsprechender Prädisposition bei zusätzlich auftretenden Schädigungsreizen unter anderem durch Infekte oder hormonelle Veränderungen bei den Patienten zum Krankheitsausbruch kommt. Auch wurde mit der C3-Glomerulopathie (C3GN) C3 C3bC3bBb Amplifikation Abbildung 1: Übersicht über den Zusammenhang von Nierenerkrankungen mit den drei Komplementaktivierungswegen (modifiziert nach [29]). eine neue Krankheitsentität definiert, der ebenfalls eine Überaktivierung des alternativen Komplementweges zugrunde liegt. Auch bei renalen Erkrankungen wie der Nierenbeteiligung bei Diabetes mellitus [8], arteriellem Hypertonus [9] und ANCA-Vaskulitis [10], bei deren Pathogenese man bis vor kurzem das Komplementsystem für irrelevant hielt, gibt es neue experimentelle und klinische Daten zu einer pathophysiologisch wichtigen Rolle des Komplementsystems. Auch diese Daten haben zu klinischen Studien mit Hemmern des Komplementsystems geführt [11, 12]. Durch das zunehmende Wissen über die Regulation und Beeinflussbarkeit der unterschiedlichen Komplementwege, aber auch durch die Entwicklung zahlreicher pharmakologischer Hemmsubstanzen des Komplementsystems hat der Stellenwert des Komplementsystems in der Nephrologie in den letzten Jahren stark zugenommen und dazu geführt, dass das Komplementsystem derzeit zweifellos eines der Hot Topics in der Nephrologie ist. Besonderheiten der drei Komplementaktivierungswege und assoziierte Nierenerkrankungen 1. Klassischer Weg Klassisch, das heißt eine immunkomplexvermittelte Aktivierung der Komplementkaskade, wie bei den Immunkomplex-GN (membranoproliferative Glomerulonephritis oder Lupusnephritis oder antikörpervermittelten Transplantatabstoßung [ABMR]), bei der das Komplement-Spaltprodukt C4d als Aktivierungsmarker des klassischen Komplementweges verwendet wird. 2. Lektin-Weg Der Lektin-Weg ist der jüngste, vor etwas mehr als 20 Jahren erstmals beschriebene, bislang am wenigsten untersuchte Weg der Komplementaktivierung, 18
KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE von dem man bis vor kurzem noch dachte, er würde praktisch ausschließlich durch Lektinmotive auf Erregeroberflächen aktiviert [13]. In den letzten Jahren gibt es zu diesem Aktivierungsweg jedoch neue pathophysiologische Befunde, die eine darüberhinausgehende bedeutsame Rolle bei verschiedenen glomerulären Erkrankungen nahelegen. Hier ist auch der renale Ischämie/Reperfusionsschaden bei Nierentransplantation zu nennen, bei der die Tubuluszellen einen Schaden erleiden, der wesentlich durch Komplementfaktoren vermittelt wird [14–19]. Durch ergänzende In-vitro-Untersuchungen konnte eine zentrale Rolle der Aktivierung und Überexpression von Collectin-11 auf Tubulusepithelzellen [20–22] gezeigt werden. Collectin-11 wirkt profibrotisch und ist daher möglicherweise für die Entstehung von Tubulusatrophie und interstitieller Fibrose im Nachgang einer tubulären Schädigung beteiligt. Diese Erkenntnisse mündeten in die Entwicklung von selektiven Hemmern des Lektin-Wegs, die bereits in experimentellen [23, 24] und ersten klinischen Studien auch in der Nephrologie Anwendung finden. A B 3. Alternativer Weg Der alternative Weg steht für eine nicht über den klassischen immunkomplexvermittelten Weg laufende, ständige Aktivierung der Komplementkaskade, wobei die Aktivierung durch verschiedene spezifische Hemmer wie Faktor H, I, B, D und andere in ihrer Aktivität limitiert wird. Fallen diese bremsenden Faktoren weg oder sind sie in ihrer Funktion gestört, kommt es zu einer Aktivierung des alternativen Komplementweges, die sich an der Niere in spezifischen Erkrankungen wie einer TMA bei aHUS oder einer C3-GN manifestieren kann. Für die Praxis ist es wichtig, zu berücksichtigen, dass es auch Überschneidungen der Aktivierungswege in der Pathogenese von Erkrankungen gibt. Was dazu führt, dass bestimmte Nierenerkrankungen Abbildung 2: Die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) ist definiert durch das Auftreten von mikrovaskulären Thrombosen, die eine intravasale hämolytische Anämie und Thrombozytopenie verursachen. Frische präglomeruläre TMA (A) und frische glomeruläre TMA (B). nicht immer sicher in die klassische oder alternative Komplementschiene eingeordnet werden können und sich variierende klinische Verläufe ergeben. Für diese seltenen, aber für die Betroffenen extrem relevanten Erkrankungen, ist es daher umso wichtiger, die Erkrankungsfälle mit ihren Besonderheiten in einem Register zu sammeln, um hieraus neue Erkenntnisse aber auch praktisch CONFERENCES 19
