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Leseprobe CONNEXI Nephrologie Dialyse Transplantation Ausgabe 2-2019

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KARDIOVASKULÄRE

KARDIOVASKULÄRE KOMPLIKATIONEN CONFERENCES Abbildung 1: Zelluläre Sekretions- und Wirkmechanismen von Interleukin-1 (IL-1 ). (A) TLR-Liganden induzieren die Expression von pro-IL-1 . (B) Pro-IL-1 kann unter anderem als Transkriptionsfaktor fungieren oder auch (C) an die Zellmembran gebunden exprimiert werden. (D) Dort induziert IL-1 eine lokale Inflammation oder wird durch extra zelluläre Proteasen in matures IL-1 prozessiert. (E) Darüber hinaus kann pro-IL-1 intrazellulär calpainabhängig prozessiert und dann sezerniert werden, wo es eine systemische Inflammation induziert. Abk.: TLR, Toll-like Rezeptor; TF, Transkriptionsfaktor Bekannte Stimuli der Freisetzung und Funktion von IL-1 Die Expression von IL-1 erfolgt in zahlreichen hämatopoetischen und nicht hämatopoetischen Zellen. Die Transkription wird dabei durch verschiedene Stimuli gesteigert. Dazu gehören oxidativer Stress [12], freie Fettsäuren [5, 14], Zytokine (z.B. IL-1 ) und verschiedene TLR-Agonisten [15]. Seine Wirkung entfaltet IL-1 dabei über autokrine, parakrine und systemische Mechanismen. Wie IL-1 bindet auch IL-1 an den IL-1 Rezeptor 1 (IL-1R1) und aktiviert darüber somit verschiedene proinflammatorische Signalwege. Membrangebundes pro-IL-1 stimuliert Endothelzellen über einen juxtakrinen Mechanismus zur Sekretion von IL-8 [16]. Dieses Zytokin wiederum führt zur Migration von neutrophilen Granulozyten durch das Endothel und trägt maßgeblich zur Entstehung der Atherosklerose bei. Neben IL-8 induziert IL-1 auch die Sekretion von IL-6 aus Endothelzellen, welches insbesondere bei Dialysepatienten deutlich erhöht ist und mit einer erhöhten Mortalitätsrate korreliert [17]. Zahlreiche weitere Untersuchungen konnten die pathophysiologische Bedeutung von IL-1 bei inflammatorischen Prozessen hervorheben. Auch direkte genomische Funktionen wurden bisher beschrieben. So besitzt pro-IL1 eine Kernlokalisationssequenz (NLS), die es ermöglicht, auf verschiedenen Stimuli hin in den Zellkern zu translozieren. In einigen Gewebszellen wie Keratinozyten oder Fibroblasten erfolgt diese Translokation konstitutiv, wohingegen in Makrophagen eine Stimulation mit Lipopolysaccharid als TLR4-Liganden erforderlich ist [18]. Über diesen Mechanismus wird die Transkription proinflammatorischer Zytokine unabhängig von IL-1-R1 induziert. Insgesamt führt die IL-1 -getriggerte Inflammation zu einem Circulus vitiosus, in dem IL-1 exprimierende/sezernierende Zellen andere Zellen aktivieren und ihren eigenen Aktivierungsgrad durch einen autokrinen Mechanismus verstärken. Aus diesem Grund wird IL-1 auch als Schlüssel-Alarminin angesehen. IL-1 bei kardiovaskulären Erkrankungen Zahlreiche Untersuchungen zeigten die zentrale Rolle des NLRP3-Inflammasoms in der Initiierung von Entzündungsreaktionen bei Folgeerkrankungen des metabolischen Syndroms wie Diabetes mellitus oder der arteriellen Hypertonie. Das NLRP3-Inflammasom prozessiert auf verschiedene Stimuli hin pro-1L-1 zu aktivem IL-1 und führt damit zur Sekretion dieses Zytokins. Interessanterweise zeigen jedoch IL-1 –/– - Mäuse keinen wesentlichen Unterschied zu Wildtyp- Mäusen bei der Entwicklung einer Atherosklerose nach einer cholesterinreichen Western-Diät [19]. IL-1 –/– -Mäuse hingegen wiesen deutlich weniger atherosklerotische Läsionen nach der entsprechenden Diät auf [20]. Freigang et al. konnten zeigen, dass 14

KARDIOVASKULÄRE KOMPLIKATIONEN IL-1 und nicht IL-1 eine Schlüsselrolle in der Initiierung einer sterilen Inflammation bei Atherosklerose zukommt. Mechanistisch wiesen die Autoren zudem nach, dass freie Fettsäuren zu einer über eine mitochondriale Entkopplung gesteigerten Sekretion von IL-1 aus Makrophagen führen [5]. Dieser Mechanismus verläuft unabhängig von der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms. Zudem stimuliert IL-1 Endothelzellen zur Sekretion von IL-8 und fördert somit die Migration von Entzündungszellen durch das Endothel in Gefäßläsionen, woraus schließlich eine sterile Inflammation in der Gefäßwand resultiert. Zusammenfassung Interleukin-1 kommt eine zentrale Rolle in der Initiierung und Steuerung der sterilen Inflammation nicht nur bei chronischer Niereninsuffizienz und Atherosklerose zu. Zahlreiche Fragen insbesondere die exakten Stimuli, die zur Sekretion dieses Zytokins führen oder die Steuerung der Oberflächenexpression, der Kernlokalisation bzw. die Rolle von Calpain in der Prozessierung bleiben weiterhin Gegenstand aktueller Forschungsbemühungen. Referenzen 1. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351(13): 1296–305. 2. Zewinger S, Schumann T, Fliser D, Speer T. Innate immunity in CKD-associated vascular diseases. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(11): 1813–21. 3. Leemans JC, Kors L, Anders HJ, Florquin S. Pattern recognition receptors and the inflammasome in kidney disease. Nat Rev Nephrol 2014; 10(7): 398–414. 4. Garlanda C, Dinarello CA, Mantovani A. The interleukin-1 family: back to the future. Immunity 2013; 39(6): 1003–18. 5. Freigang S, Ampenberger F, Weiss A et al. Fatty acid-induced mitochondrial uncoupling elicits inflammasome-independent IL-1alpha and sterile vascular inflammation in atherosclerosis. Nat Immunol 2013; 14(10): 1045–53. 6. Bersudsky M, Luski L, Fishman D et al. Non-redundant properties of IL-1alpha and IL-1beta during acute colon inflammation in mice. Gut 2014; 63(4): 598–609. 7. Beuscher HU, Colten HR. Structure and function of membrane IL-1. Mol Immunol 1988; 25(11): 1189–99. 8. Kobayashi Y, Yamamoto K, Saido T et al. Identification of calcium-activated neutral protease as a processing enzyme of human interleukin 1 alpha. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87(14): 5548–52. 9. Kim B, Lee Y, Kim E et al. The interleukin-1alpha precursor is biologically active and is likely a key alarmin in the IL-1 family of cytokines. Frontiers in immunology 2013; 4: 391. 10. Afonina IS, Tynan GA, Logue SE et al. Granzyme B-dependent proteolysis acts as a switch to enhance the proinflammatory activity of IL-1alpha. Mol Cell 2011; 44(2): 265–78. 11. Kavita U, Mizel SB. Differential sensitivity of interleukin-1 alpha and -beta precursor proteins to cleavage by calpain, a calcium-dependent protease. J Biol Chem 1995; 270(46): 27758–65. 12. Rider P, Kaplanov I, Romzova M et al. The transcription of the alarmin cytokine interleukin-1 alpha is controlled by hypoxia inducible factors 1 and 2 alpha in hypoxic cells. Frontiers in immunology 2012; 3: 290. 13. Cohen I, Rider P, Carmi Y et al. Differential release of chromatin-bound IL-1alpha discriminates between necrotic and apoptotic cell death by the ability to induce sterile inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(6): 2574–9. 14. Tynan GA, Hearnden CH, Oleszycka E et al. Endogenous oils derived from human adipocytes are potent adjuvants that promote IL-1alpha-dependent inflammation. Diabetes 2014; 63(6): 2037–50. 15. Weber A, Wasiliew P, Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) pathway. Sci Signal 2010; 3(105): cm1. 16. Kaplanski G, Farnarier C, Kaplanski S et al. Interleukin-1 induces interleukin-8 secretion from endothelial cells by a juxtacrine mechanism. Blood 1994; 84(12): 4242–8. 17. Sun J, Axelsson J, Machowska A et al. Biomarkers of cardiovascular disease and mortality risk in patients with advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(7): 1163–72. 18. Rider P, Carmi Y, Voronov E, Apte RN. Interleukin-1alpha. Semin Immunol 2013; 25(6): 430–8. 19. Kamari Y, Werman-Venkert R, Shaish A et al. Differential role and tissue specificity of interleukin-1alpha gene expression in atherogenesis and lipid metabolism. Atherosclerosis 2007; 195(1): 31–8. 20. Kamari Y, Shaish A, Shemesh S et al. Reduced atherosclerosis and inflammatory cytokines in apolipoprotein-E-deficient mice lacking bone marrow-derived interleukin-1alpha. Biochem Biophys Res Commun 2011; 405(2): 197–203. Dr. med. David Schmit & Dr. med. Stephen Zewinger Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße, 66421 Homburg/Saar CONFERENCES 15

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