ZEIT FÜR EINE NEUE
ZEIT FÜR EINE NEUE THERAPIESTRATEGIE? Calcimimetika im Praxischeck Symposiumsbericht Im Vergleich zu Nierengesunden ist die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, dramatisch erhöht [1]. Einer der Gründe für die exzessiv hohen Sterblichkeitsraten ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT). Mit der Markteinführung von Etelcalcetid im Jahr 2017 wurde das Spektrum der sHPT-Therapie bei Dialysepatienten um eine praxisrelevante Option erweitert: Das intravenös zu applizierende Calcimimetikum sichert die Therapietreue, senkt alle wesentlichen Laborparameter des sHPT und kann die leitliniengerechte Therapie erleichtern, wie Professor Ketteler aus Coburg, in einem Vortrag anlässlich der 10. Jahrestagung der DGfN im September 2018 in Berlin ausführte. EDUCATION Calcimimetika ermöglichen eine effektive Senkung der Parathormonspiegel, ohne dass dies mit einem Anstieg der Calcium- und Phosphatspiegel im Serum verbunden ist. Vor dem Hintergrund der im Jahr 2017 überarbeiteten KDIGO-Leitlinien [2] haben Calcimimetika eine indirekte Aufwertung erfahren: Die Leitlinien betonen, dass erhöhte Calciumspiegel, eine häufige Begleiterscheinung von Vitamin-D-Analoga, unbedingt zu vermeiden sind. Leichtgradige und asymptomatische Hypocalcämien (insbesondere im Kontext mit einer Calcimimetikatherapie bei Dialysepatienten) können hingegen bis zu einem gewissen Grad toleriert werden, um beispielsweise eine überschießende bzw. unangemessene Calciumbeladung der Pa tienten zu vermeiden. „Die Leitlinien betonen die individualisierte Behandlung der Hypocalcämien anstelle eines generalisierten Ansatzes, denn hohe Calcium werte sind mit einem schlechteren Outcome verbunden“, erklärt Professor Dr. med. Markus Ketteler, Vorsitzender der KDIGO-Leitliniengruppe, die die Leitlinien überarbeitet hat. An die Therapie des sHPT werden hohe Anforderungen gestellt, da es nicht nur gilt, die pathologisch erhöhten PTH-Konzentrationen im Serum abzusenken, sondern auch die risikoassoziierten Serum Calcium- und Phosphat-Spiegel unter Kontrolle zu halten. Calcimimetika, die bei dialysepflichtigen Patienten eingesetzt werden, können diesen Therapieanforderungen gerecht werden [3]. Etelcalcetid – ein i.v.-Calcimimetikum Etelcalcetid ist das erste Calcimimetikum, das intravenös angewendet wird und damit in der Routineversorgung dieser Patientengruppe besonders praktikabel ist. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2008 zeigt, dass etwa die Hälfte der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz Phosphatbinder nicht wie verordnet einnehmen [4]. „Dialyse patienten haben eine hohe Tablettenlast, was bei vielen Patienten früher oder später zu Adhärenzproblemen führt“, erläutert der Experte. Gerade bei Dialysepatienten bietet sich die i.v.-Gabe an. Die parenterale Gabe an der Dialyse entlastet nicht nur die Patienten, sie erhöht auch die Effektivität, da die Therapietreue gesichert wird, indem die Anwendung von Etelcalcetid kontrollierbar am Ende der Dialysesitzung stattfindet. Während Cinacalcet auf die transmembranöse Rezeptordomäne des calciumsensitiven Rezeptors wirkt, greift Etelcalcetid an der extrazellulären Domäne an und weist als größeres Molekül eine längere Halbwertszeit auf. Eine direkte Vergleichsstudie [5] gegenüber Cinacalcet mit zusätzlicher Placebokontrolle im Behandlungsarm (doubledummy design) wies formal die Nichtunterlegenheit von Etelcalcetid nach (p
ZEIT FÜR EINE NEUE THERAPIESTRATEGIE? 0 PTH-Änderung vom Ausgangswert in Prozent -10 PTH-Veränderung (%) -20 -30 -40 Cinacalcet wert in den Wochen 20 bis 27, während es in der Cinacalcet-Gruppe 198 von 343 (57,7 %) waren (p30%ige Reduktion von FGF23 erreichten, betrug in Woche zwölf 83,6 % vs. 71,8 % und in Woche 27 74,4 % vs. 57,5 % zugunsten von Etelcalcetid. Erhöhte FGF23-Spiegel gelten in der Nephrologie als eigenständiger Biomarker und gehen ihrerseits mit einem vermehrten Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und einer zunehmenden Morta lität einher [8]. In einer prospektiven Studie mit inzidenten Dialysepatienten hatten die Patienten in der Quartile mit den höchsten FGF23-Spiegeln auch das höchste Sterbefallrisikio. Die Mortalität dieser Patienten vervielfachte sich gegenüber der Referenzgruppe aus der 1. Quartile um das fünf- bis sechsfache [9]. Umstellung von Cinacalcet auf Etelcalcetid Die deskriptive SWITCH-Studie [6] zeigte, dass die Umstellung von Cinacalcet auf Etelcalcetid ohne Probleme oder neue Sicherheitsaspekte möglich war. Die Therapie mit Etelcalcetid in der Initialdosis von 5 mg konnte nach einer minimalen Washout-Phase von sieben Tagen begonnen werden, sofern der Calciumspiegel bei ≥8,3 mg/dl lag. In einer Subgruppenanalyse wurden die Patienten, die vorher 30, 60 oder 90 mg Cinacalcet erhalten hatten, separat ausgewertet. Es zeigte sich, dass die Patienten, welche die 30 mg Dosis eingenommen hatten, unter 5 mg Etelcalcetid die niedrigsten mittleren Calciumspiegel aufwiesen, während -50 -60 Baseline Etelcalcetid 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 24 26 27 Abbildung 1: Head-to-Head-Studie. Etelcalcetid zeigte gegenüber Cinacalcet bei vergleichbarer Verträglichkeit eine überlegene Wirksamkeit (modifiziert nach [5]). die Patienten mit höheren Dosen (60 oder 90 mg) kaum von Calciumabfällen betroffen waren. Offensichtlich traten bei denjenigen, die bereits relativ dosisresistent waren, auch die geringsten Wirkungen auf den Calciumspiegel auf. Redaktion: Rüdiger Zart Quelle: Symposium „Cardio-Renal Facts 2018: Neue Wege für Ihre Hochrisikopatienten – Optimierung für den Praxisalltag“ anlässlich der 10. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie am 29.09.2018 in Berlin. Sponsor: Amgen GmbH. Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH. Wochen Referenzen 1. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351(13): 1296–305. 2. Updated KDIGO CKD-MBD Guideline 2017. http://kdigo. org/home/mineral-bone-disorder. 3. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J et al. Effect of Etelcalcetide vs Placebo on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: Two Randomized Clinical Trials. JAMA 2017; 317 (2): 146–55. 4. Karamanidou C, Clatworthy J, Weinman J, Horne R. A systematic review of the prevalence and determinants of nonadherence to phosphate binding medication in patients with end-stage renal disease. BMC Nephrol 2008; 9: 2. 5. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317 (2): 156–64. 6. Liss K et al. American Society of Nephrology Annual Meeting; November 3–8, 2015; San Diego, CA. #TH-PO871. 7. Faul C, Amaral AP, Oskouei B et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011; 121(11): 4393–408. 8. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359(6): 584–92. DE-NP-416-0319-073120 EDUCATION 25
