THROMBOZYTÄRES LIPIDOM
THROMBOZYTÄRES LIPIDOM UND KHK CONFERENCES Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz meinrad.gawaz@med.uni-tuebingen.de Dr. med. Dominik Rath dominik.rath@med.uni-tuebingen.de sellage Thrombozytenaktivierung sowie Thrombose fördert [5–7]. Low-density Lipoprotein (LDL)/ oxidiertes LDL (oxLDL) führt zu einer vermehrten thrombozytären Thrombinausschüttung und einer verstärkten Plättchenaktivierung. Folglich induziert LDL/oxLDL die Thrombusformation sowohl ex als auch in vivo. Aktivierte Thrombozyten nehmen oxLDL auf. Sind Thrombozyten mit oxLDL beladen, wirken sie aktivierend auf das Endothel und vermindern die endotheliale Regeneration. Des Weiteren induzieren sie vermehrte Schaumzellbildung. Daher trägt thrombozytäres oxLDL zu Inflammationsprozessen in Gefäßen bei und fördert den Fortschritt der Atherosklerose [8]. Des Weiteren kann oxLDL das thrombozytäre Chemokinprofil beeinflussen. Die CXCL12/CXCR4/CXCR7-Achse scheint in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle zu spielen. C-X-C motif chemokine 12 (CXCL12) wird von Thrombozyten bei KHK-Patienten verstärkt exprimiert. Die thrombozytären CXCL12-Konzentrationen sind beim akuten Koronarsyndrom (ACS) im Vergleich zur stabilen KHK nochmals deutlich erhöht [9]. Die CXCL12-Rezeptoren CXCR4 sowie CXCR7 sind dynamischen Regulationsvorgängen unterworfen. Bindet CXCL12 an CXCR4 auf Thrombozyten, so werden, vereinfacht gesagt, der CXCL12/CXCR4-Komplex internalisiert und CXCR7 an die Thrombozytenoberfläche externalisiert [10]. Thrombozytäres CXCL12/CXCR4/CXCR7 korreliert auf unterschiedliche Weise mit thrombozytärem oxLDL. CXCL12-Stimulation führt zu einer vermehrten thrombozytärer LDL/oxLDL-Aufnahme, während eine CXCR4/CXCR7-Blockade selbiges vermindert. Außerdem können lipidbeladene Thrombozyten die Schaumzellbildung über CXCL12 fördern [11, 12]. Ein Modell zur Entstehung des Myokardinfarktes könnte somit, beruhend auf gängigen Modellen, folgendermaßen aussehen: LDL/oxLDL wird von aktivierten Thrombozyten aufgenommen. Diese Thrombozyten haften an geschädigtem Endothel an. Über Sekretion von CXCL12 werden Monozyten zum Areal der Endothelschädigung rekrutiert. Apoptotische Thrombozyten werden von Mono zyten phagozytiert. Monozyten wandern, nach Phagozytose von lipidbeladenen Thrombozyten, in die Gefäßwand ein. Aus Monozyten entstehen Makrophagen. CXCL12 fördert wiederum die Bildung von Schaumzellen. Somit entsteht eine atheroskleroti- 32
THROMBOZYTÄRES LIPIDOM UND KHK sche Plaque, welche im Verlauf an Größe zunimmt, sich wie oben beschrieben gegebenenfalls zu einer vulnerablen Plaque entwickelt, rupturiert und als direkte Folge zu einem Myokardinfarkt führt. Im Thrombozyten sind zahlreiche Lipide vorhanden, welche wiederum unterschiedliche Konzentrationen bei Gesunden, Patienten mit stabiler KHK sowie Infarktpatienten aufweisen. Zahlreiche thrombozytäre Lipide werden bei Patienten mit symptomatischer KHK im Vergleich zu Gesunden verstärkt exprimiert. Thrombo zyten generieren bevorzugt oxidierte Phospholipide sowie Phospholipaseprodukte. Vereinfacht ausgedrückt ist die Konzentration dieser Lipide bei ACS-Patienten am höchsten, gefolgt von denjenigen mit stabiler KHK. Bei Gesunden sind die Konzentrationen in der Regel am niedrigsten [3]. Zumindest im Mausmodell stellen Phospholipide die größte Fraktion der thrombozytären Lipide dar. Das thrombozytäre Lipidom, und hier vor allem die Sphingolipide, werden über Thrombozytenaktivierung dynamisch reguliert, weshalb diese einen entscheidenden Einfluss auf die thrombozytäre Lipidzusammensetzung und folglich Progress der KHK haben könnte [14]. Fazit Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Thrombozyten eine Schlüsselrolle im Lipidstoffwechsel spielen. Somit scheint die Interaktion von Lipiden, Thrombozyten sowie Inflammation für den Progress der KHK ein entscheidender Faktor zu sein. Referenzen 1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. ESC Scientific Document Group. ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999–3058. 2. Navar-Boggan AM, Peterson ED, D‘Agostino RB Sr et al. Hyperlipidemia in early adulthood increases long-term risk of coronary heart disease. Circulation 2015;131:451–458. 3. MacNeill BD, Lowe HC, Takano M et al. Intravascular modalities for detection of vulnerable plaque: current status. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1333–1342. 4. Tuebingen Platelet lnvestigative Consortium (TuePic). Thrombozyten – Molekulare Mechanismen und translationale Bedeutung. Antrag auf Finanzierung der Zweiten Förderperiode der Klinischen Forschergruppe 274. 2014: 7–19. 5. Siegel-Axel D, Daub K, Seizer P et al. Platelet lipoprotein interplay: trigger of foam cell formation and driver of atherosclerosis. Cardiovasc Res 2008;78:8–17. 6. Akkerman JW. From low-density lipoprotein to platelet activation. Int J Biochem Cell Biol 2008;40:2374–2378. 7. Podrez EA, Byzova TV, Febbraio M et al. Platelet CD36 links hyperlipidemia, oxidant stress and a prothrombotic phenotype. Nat Med 2007;13:1086–1095. 8. Daub K, Seizer P, Stellos K et al. LDL-activated platelets induce vascular inflammation. Semin Thromb Hemost 2010;36:146–156. 9. Stellos K, Langer H, Daub K et al. Platelet-derived stromal cell-derived factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells. Circulation 2008;117:206–215. 10. Chatterjee M, Seizer P, Borst O et al. SDF-1 induces differential trafficking of CXCR4-CXCR7 involving cyclophilin A, CXCR7 ubiquitination and promotes platelet survival. FASEB J 2014;28:2864–2878. 11. Daub K, Langer H, Seizer P et al. Platelets induce differentiation of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial cells. FASEB J 2006;20:2559–2561. 12. Chatterjee M, von Ungern-Sternberg SN, Seizer P et al. Platelet-derived CXCL12 regulates monocyte function, survival, differentiation into macrophages and foam cells through differential involvement of CXCR4-CXCR7. Cell Death Dis 2015;6:e1989. 13. Chatterjee M, Rath D, Schlotterbeck J et al. Regulation of oxidized platelet lipidome: implications for coronary artery disease. Eur Heart J 2017;38:1993–2005. 14. Peng B, Geue S, Coman C et al. Identification of key lipids critical for platelet activation by comprehensive analysis of the platelet lipidome. Blood 2018;132:e1–e12. Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz, Dr. med. Dominik Rath, Medizinische Klinik III – Kardiologie und Angiologie, Universitätsklinikum Tübingen, Otfried-Müller-Straße 10, 72076 Tübingen CONFERENCES 33
