PALLIATIVBETREUUNG
PALLIATIVBETREUUNG CONFERENCES Tabelle 1: Umrechnungstabelle analgetische Potenz Morphin /Methadon zur Interpolation (mod. nach [9]). Morphindosis Morphin mg 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 C 200 O A B -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Methadon mg Morphin zu Methadon D Abbildung 1: Graph nach Äquivalenztabelle von Ayonrinde [9] zur besseren Interpolation. ewig langen Ausscheidungszeiten (teils mehr als 72 Stunden) basieren auf seiner hohen Lipophilie und der damit verbundenen Depotbildung in ZNS und vor allem in der Lunge (150-fache des Plasmaspiegels) sowie in Fettgewebe und Muskulatur. Es bildet sich ein Fließgleichgewicht aus, ohne welches eine jahrzehntelange Substitutionsbehandlung wegen der vielfach kolportierten Kumulationsgefahr immer tödlich enden müsste. Methadon wird kompetitiv renal und hepatisch ausgeschieden, als EDDP (2–Ethyl–1,5–dimethyl–3,3–diphenyl-pyrrolidin) oder eben als Methadon [10]. Interaktionen mit Medikamenten, die den enzymatischen Abbau über Cytochrom P450 (CYP) in EDDP blockieren, haben deswegen auch nur marginale klinische Effekte, da in diesem Fall die Ausscheidung des nicht metabolisierten Methadons ansteigt. Alkalischer Urin ist ein Exkretionshindernis für den renalen Weg, aber in der Palliativmedizin ein sehr unwahrscheinliches Geschehen, da die Patienten F E Methadondosis in Prozent Morphin ≤ 100 mg 3 zu 1 33,3 101 bis 300 mg 5 zu 1 20,0 301 bis 600 mg 10 zu 1 10,0 601 bis 800 mg 12 zu 1 8,3 801 bis 1000 mg 15 zu 1 6,7 ≥ 1001 mg 20–30 zu 1 5,0–3,3 meist katabol, d. h. azidotisch sind. Schwankende Wirkspiegel, die die sogenannten „Durchbruchsschmerzen“ bei den enteral retardierten Opiaten durchlassen, sind schon nach zwei Tagen nicht mehr vorhanden, es tritt ein steady state ein. Die mentalen Einschränkungen (das Gefühl, den Kopf nicht frei zu kriegen), die von Opiaten hervorgerufen werden, sind nicht vorhanden, im Gegenteil, adrenerge, noradrenerge und serotoninerge Effekte machen wach und reduzieren Depressionen. Patienten beschreiben den Effekt durch die Rotation auf Methadon als ein „Wachwerden“. Dies ist ein Grund, warum die serotoninergen Antidepressiva unter Methadon in reduzierter Dosis gegeben werden sollten (Cave! serotoninerges Syndrom). Methadon ist die einzige chirale Substanz unter den Opioiden/Opiaten und besteht somit aus zwei Wirksubstanzen nämlich Dextromethadon (D-Methadon) und Levomethadon (L-Methadon, L-Polamidon R) bei gleicher Strukturformel. Levomethadon gehört zu den stärksten µ-Agonisten die ambulant zur Verfügung stehen, nur Fentanyl ist potenter, aber wegen der kurzen Wirkdauer nur als transdermales Retardsystem verfügbar, welches ein vorhandenes Unterhautfettgewebe und eine funktionierende kapilläre Perfusion der Haut erfordert. Beides sind Voraussetzungen, die der Palliativpatient im Laufe der Zeit immer weniger bietet, was vor allem in der Terminalphase zu sicherlich nicht mehr ausreichender Analgesie führt. In der Tabelle sind die Äquivalenzdosen von Methadon zu Fentanylpflastern angegeben. Bewährt hat sich (mittlerweile mehrere hundert Mal) beim Wechsel von transdermalen Systemen sowie parenteralen Applikationsformen auf orales Methadon das folgende Vorgehen: Um 17.00 Uhr Pflaster abnehmen bzw. Pumpe, Infusomat oder Perfusor abstellen, dann um 20.00 Uhr mit der halben errechneten Tagesäquivalenzdosis beginnen und im Rhythmus 8.00 Uhr/20.00 Uhr fort- 28
PALLIATIVBETREUUNG fahren, schmerzadaptierte Änderungen nach oben oder unten in Schritten von 5–10 Tropfen morgens und abends (Tab. 2). Eine Rescuemedikation wäre bis 2 x 10 Tropfen sublingual [11, 12] zusätzlich, dann Tagesdosisanpassung! Tabelle 2: Äquivalenzdosen Fentanyl TTS / Methadon. 12 µg Fentanyl TTS ~ 2 x 10 Tr. Methadon 25–50 µg Fentanyl TTS ~ 2 x 20–25 Tr. Methadon 75–100 µg Fentanyl TTS ~ 2 x 30–35 Tr. Methadon 125–175 µg Fentanyl TTS ~ 2 x 40–50 Tr. Methadon Die µg-Angaben bedeuten jeweils einschließlich beider Pflastergrößen Vorteile des Razemates Dextromethadon, das bei der Methadonsynthese zu 50 % mit Levomethadon zusammen entsteht, ist ein hocheffektives Antitussivum (wie viele Patienten mit pulmonalen Affektionen werden von Husten gequält!) sowie ein NMDA-Rezeptor-Antagonist ähnlich dem Ketamin [13]. Dies bedeutet, dass diese rechtsdrehende Substanz zwei weitere Vorteile in das Paket Methadonrazemat einbringt: Methadon ist gut gegen neuropathische Schmerzen wirksam und blockiert über den NMDA-Rezeptor die Downregulation der µ-Rezeptoren, bzw. hebt sie bereits bei der ersten Anwendung auf. So wird die Toleranzentwicklung unmöglich und beim Wechsel von anderen reinen µ-Agonisten auf Methadon antagonisiert. Die vielzitierte QT-Zeitverlängerung die über die Herg-Kanäle vermittelt wird, wird erst bei Dosen über 100 mg Methadon pro Tag feststellbar. Dies entspricht 2 x 100 Tropfen! bzw. über 3 g Morphin. Das bedeutet, dass 90 % aller Tumorschmerzpatienten ohne kardiale Nebenwirkungen therapiert werden können [14]. Die Apoptoseinduktion über diese Kanäle ist aber bereits in Dosen unter dieser Grenze feststellbar [15, 16]. Einer der großen Vorteile dieses Razemates (chirale Mischung) ist, dass sie transmucosal wirksam ist, also nicht geschluckt werden muss, sondern bis zum letzten Atemzug buccal verabreicht werden kann. Dies ermöglicht eine sichere Analgesie bis zum Tod. Sollten Durchbruchsschmerzen, die unter diesem Regime selten sind, auftreten, kann jederzeit mit demselben Medikament reagiert werden. Durch die rasche transmucosale Resorption tritt eine Analgesie mit zirka fünf Minuten ähnlich schnell ein wie bei nasalem Fentanyl, welches am liegenden Patienten kaum zu applizieren ist. Ein ideales Medikament für die Tumorschmerztherapie, die von den deutschen Onkologen wohl nicht ausreichend beherrscht wird [17–20]. Nebenwirkungen •• Bis auf die Obstipation verschwinden alle Nebenwirkungen in Tages- bis Wochenfrist. Als Abführmittel stehen Macrogol und Natriumpicosulfat auf die Dauer zur Verfügung (bei schweren Fällen: drei Esslöffel Mannitol in 100 ml Rotwein gemischt mit 100 ml Orangensaft). •• Übelkeit entsteht durch Triggerung des Brechzentrums im Hirn. Dies kann meist vollständig durch Levomepromazin blockiert werden. Das Hirn gewöhnt sich meist nach 14 Tagen an die Anwesenheit von Methadon. •• Benommenheit und Schwindel müssen manchmal für ein paar Tage toleriert werden. •• Alpträume können bei allen Opioiden/Opiaten lästig werden. •• Verwirrtheit ist kein Zeichen für eine Nebenwirkung oder Überdosierung. Dafür gibt es in der analgetischen Therapie immer eine andere Ursache. •• Muskelzuckungen und unerträgliche Müdigkeit sind Zeichen von zu hoher Dosis. Bei Kombination mit Pregabalin auftretendes Muskelzucken ist meist Folge des Pregabalins. CONFERENCES 29
