PALLIATIVBETREUUNG
PALLIATIVBETREUUNG CONFERENCES Methadon und Tumoren Methadon und Tumoren sind ein Thema, seit Frau Dr. Friesen 2007 ihre Beobachtungen der µ-Rezeptor vermittelten Apoptoseinduktion sowie der ebenfalls dadurch vermittelten intrazellulären Konzentrationssteigerung von Zytostatika an multiplen Tumorzellen veröffentlichte. Tumorzellen sind laut diesen Arbeiten mit µ-Rezeptordichten versehen, die um 100–1.000-mal höher sind als die gesunder Zellen [21]. Nicht nur ich sehe Tumorpa tienten, die unter Methadon länger und besser leben als unter retardiertem Morphin, auch die größte Studie, die es dazu gibt von Krebs et al. von der US-Behörde Department of Veterans Affairs, sieht das mit Signifikanz an fast 30.000 Patienten [22]. Opiate scheinen darüber hinaus Tumorpromotoren zu sein [23]. Durch Zufall stieß ich auf einen Effekt, der seit zehn Jahren für mich eine Crux in der Palliativmedizin erträglicher gestaltet. Eine Kombination aus 0,2 mg MTX/kg Körpergewicht oral pro Woche mit vorausgehender Supplementierung von 5 mg Folsäure über drei Tage (Mucositisprophylaxe) sowie 8 mg Dexamethason, 25 mg Spironolacton und 10 mg Torasemid am Morgen, lassen maligne Ergüsse wie Aszites etc. verschwinden, wenn nicht schon mit dem Albuminablassen (Punktion) begonnen wurde. Das onkotische Defizit, das entsteht, wenn einmal mehrere Liter eiweißhaltiger Erguss abgelassen wurde, ist nicht mehr kompensierbar. Alles natürlich unter einer Gabe von ca. 2 x 10 mg Methadon (entspricht 2 x 20 Tropfen der Rezeptur). Glioblastome sind unter der Wirkverstärkung durch Methadon nebenwirkungsfreier und effektiver durch eine sogenannte metronomische Therapie mit Temozolomid angehbar, d. h. man gibt täglich ein Dreißigstel der monatlichen Kumulativdosis der Standardtherapie (Stupp), was meist so um 60 mg/ Tag liegt, eventuell mit einmal wöchentlicher Gabe von 40 mg Lomustin kombiniert. Tabelle 3 zeigt mein Aufdosierungsschema. Tabelle 3: Mein Aufdosierungsschema. 8:00 Uhr 20:00 Uhr Tag 1 5 Tr. 5 Tr. Tag 2 10 Tr. 10 Tr. Tag 3 15 Tr. 15 Tr. Ab Tag 4 20 Tr. 20 Tr. • Wenn 2 x 20 Tr. gut vertragen werden, individuelle Steigerung auf 2 x 25–35 Tr. • Wichtig ist für die ersten 14 Tage eine begleitende Antiemese mit 2 Tr. Levomepromazin 15 Min. vor dem Methadon. • Bei nicht ausreichender antiemetischer Wirkung von Levomepromazin und/oder Inappetenz anderer Ursache 4 mg Dexamethason morgens für 7–10 Tage. Rechtliche Aspekte Methadon ist in Deutschland nicht als Fertigarzneimittel zur Schmerztherapie im Handel. Möchte man dieses Arzneimittel dennoch verschreiben, muss der Arzt zur Rezeptur greifen. Auf das Betäubungsmittelrezept (BtM-Rezept) gehört dann Folgendes: •• Methadonhydrochlorid 1g •• Kaliumsorbat 0,14 g •• Zitronensäure wasserfrei 0,07 g •• Aqua purificata ad 100 ml in Pipettenflasche (wichtig für konstante Tropfengröße!) •• gemäß schriftlicher Anweisung Erläuterungen: Ein Gramm Methadonhydrochlorid ist das Racemat aus 500 mg Levomethadon und 500 mg Dextromethadon. Eine Pipettenflasche ist wichtig für die konstante Tropfengröße. Alle Fertigarzneimittel mit dem razemischen Methadon sind in der Bundesrepublik nur mit der Indikation Drogenersatztherapie zugelassen, was bedeutet, dass man zur Verschreibung dieser Spezifikationen die Zulassung zur Drogenersatztherapie der zuständigen KV braucht. Da Methadon 30
PALLIATIVBETREUUNG zur Tumorschmerztherapie seit Mitte 2017 von der WHO als essenzielles Medikament gelistet ist [24] und die Bundesopiumstelle kein Hindernis für diese Indikation sieht, ist die Verordnung des Razemates zur Schmerztherapie auch kein Off-Label-Use. Die Indikation einer Rezeptur ergibt sich aus der Indikation der Grundsubstanz, siehe dazu WHO. Jeder Arzt in Deutschland und Österreich ist zur Verordnung der Rezeptur berechtigt. Patienten dürfen nach 14 Tagen konstanter Therapiedosis wie unter anderen Opiaten/Opioiden ein KFZ führen. Innerhalb des Schengenraums sollte ein Opioidausweis mitgeführt werden, außerhalb eine Notwendigkeitsbescheinigung des Gesundheitsamtes nach Artikel 75 des Schengener Abkommens. Referenzen 1. Klimas R, Mikus G. Morphine-6-glucuronide is responsible for the analgesic effect after morphine administration: a quantitative review of morphine, morphine-6-glucuronide, and morphine-3-glucuronide. Br J Anaesth 2014; 113(6): 935–44. 2. Smith MT. Neuroexcitatory effects of morphine and hydromorphone: evidence implicating the 3-glucuronide metabolites. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27(7): 524–8. 3. Freye E. Opioide in der Medizin. 7. Auflage, Springer Medizin Verlag, Heidelberg, 2008: 132. 4. Christrup LL. Morphine metabolites. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41(1 Pt 2): 116–22. 5. Hashiguchi Y, Molina PE, Abumrad NN. Morphine-3-glucuronide: hyperglycemic and neuroendocrine potentiating effects. Brain Res 1995; 694(1-2): 13–20. 6. Retardierte Opioide: Dose dumping durch Alkohol? DAZ 2008; 17: 62. 7. Retardierte Opioide und das Alkohol-Interaktionsrisiko. DAZ 2010; 32: 26. 8. Wikipedia Dennis McGuire (Mörder). Verfügbar unter https://de.wikipedia.org/wiki/Dennis_McGuire_ (M%C3%B6rder) [Letzter Zugriff: 12.09.18]. 9. Ayonrinde OT, Bridge DT. The rediscovery of methadone for cancer pain management. Med J Aust 2000; 173(10): 536–40. 10. Kluschke M, Bruggmann P, Falcato L. Methadon und Stereochemie. Arud Zentren für Suchtmedizin. Evaluation und Forschung. Info 02/.2011. 11. Reisfield GM, Wilson GR. Rational use of sublingual opioids in palliative medicine. J Palliat Med 2007; 10(2): 465–75. 12. Hagen NA, Moulin DE, Brasher PM et al. A formal feasibility study of sublingual methadone for breakthrough cancer pain. Palliat Med 2010; 24(7): 696–706. 13. Patentanmeldung DE69837387T2 13.12.2007 EP Veröffentlichungsnummer 0001003494 Titel (d)-Methadon,ein nicht-opioides Schmerzmittel. 14. Stallvik M, Nordstrand B, Kristensen Ø et al. Corrected QT interval during treatment with methadone and buprenorphine – relation to doses and serum concentrations. Drug Alcohol Depend 2013; 129(1-2): 88–93. 15. Wang H, Zhang Y, Cao L et al. HERG K+ channel, a regulator of tumor cell apoptosis and proliferation. Cancer Res 2002; 62(17): 4843–8. 16. Katchman AN, McGroary KA, Kilborn MJ et al. Influence of opioid agonists on cardiac human ether-a-go-go-related gene K(+) currents. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303(2): 688–94. 17. Tumorpatienten bei Schmerztherapie unterversorgt. Verfügbar unter: https://www.aerztezeitung.de/medizin/ krankheiten/krebs/article/945554/online-befragungzeigt-tumorpatienten-schmerztherapie-unterversorgt. html [Letzter Zugriff 12.09.18]. 18. Tumorschmerz, lass nach! Medical Tribune 53. Jahrgang Nr. 20, 18. Mai 2018. 19. Mercadante S, Casuccio A, Fulfaro F et al. Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. J Clin Oncol 2001; 19(11): 2898–904. 20. Hanks GW, Conno F, Cherny N et al. Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84(5): 587–93. 21. Friesen C, Roscher M, Alt A et al Methadone, commonly used as maintenance medication for outpatient treatment of opioid dependence, kills leukemia cells and overcomes chemoresistance. Cancer Res 2008; 68(15): 6059–64. 22. Krebs EE, Becker WC, Zerzan J et al. Comparative mortality among Department of Veterans Affairs patients prescribed methadone or long-acting morphine for chronic pain. Pain 2011; 152(8): 1789–95. 23. Singleton PA, Moss J, Karp DD et al. The mu opioid receptor: A new target for cancer therapy? Cancer 2015; 121(16): 2681–8. 24. WHO updates Essential Medicines List with new advice on use of antibiotics, and adds medicines for hepatitis C, HIV, tuberculosis and cancer. Verfügbar unter: http://www.who.int/news-room/ detail/06-06-2017-who-updates-essential-medicineslist-with-new-advice-on-use-of-antibiotics-and-addsmedicines-for-hepatitis-c-hiv-tuberculosis-and-cancer [Letzter Zugriff 12.09.18]. CONFERENCES 31
