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Leseprobe CONNEXIPLUS 2020-4 Kardiorenale Achse

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connexiplus Tabelle 1:

connexiplus Tabelle 1: Einfluss verschiedener Therapien auf die Serumkonzentration von Lipoprotein(a). Therapie Statine +10–20 % PCSK9-Inhibitoren -20–25 % Nikotinsäure -30–40 % Lipoprotein-Apherese Antisense-Oligonukleotide -90 % Lp(a)-Serumkonzentration -75 % post Apherese, -30–35 % im Mittel Vor dem Hintergrund dieser Datenlage wird in der aktuellen ESC-Dyslipidämie-Leitlinie eine optimale Senkung des LDL-Cholesterins für Pa tienten mit erhöhten Lp(a)-Werten empfohlen [2]. Primär kommen dafür Statine zum Einsatz. Bei einem unzureichenden Effekt kann die Therapie um Ezetimib und einen PCSK9-Hemmer erweitert werden. Da keine zugelassene, spezifische Therapie der Lp(a)-Hyperlipoproteinämie zur Verfügung steht, ist das Ziel dieses Vorgehens die Senkung des lipidabhängigen kardiovaskulären Risikos, nicht die Senkung des Lp(a) per se. Im Falle eines Progresses der Atherosklerose trotz optimaler Therapie kann als Ultima Ratio die Lipoprotein-Apherese eingesetzt werden. Auch hier ist die Lp(a)-Senkung im Mittel über die Zeit für viele Patienten nicht sehr groß. Bezüglich des kardiovaskulären Effekts liegt keine Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien vor. Beobachtungsstudien wiesen auf eine Verbesserung des kardiovaskulären Risikos hin – allerdings unter Inkaufnahme möglicher Komplikationen und einer relevanten Lebensqualitätseinschränkung [4]. Ein neuartiges Therapieprinzip Konventionelle lipidsenkende Pharmakotherapeutika scheiterten bisher an einer spezifischen Lp(a)-Senkung, da Lp(a) keine klassischen Angriffspunkte wie enzymatische Aktivitäten oder Bindung an Rezeptoren bietet. Ein völlig neuartiges Behandlungsfeld wurde mit der Entwicklung RNAbasierter Therapien eröffnet. Diese zielen auf eine Inhibierung von messenger RNA (mRNA) für die Translation pathophysiologisch wirksamer Proteine – beispielsweise dem hepatisch synthetisierten Apolipoprotein A – ab. Im Bereich der Lp(a)-Hyperlipoproteinämie befinden sich aktuell zwei verschiedene Wirkmechanismen in der Erprobung: Antisense-Oligonukleotide (ASO) sind einzelsträngige Moleküle aus 15–30 Nukleotiden, die die mRNA zur Translation von Apolipoprotein A irreversibel binden oder ihre Fragmentierung einleiten. Eine zweite Gruppe der RNA-Medikamente sind die doppelsträngigen, aus 21–23 Nukleotiden pro Strang bestehenden small interfering RNAs (siRNA). Während ein Strang als Träger fungiert, bindet der andere durch seinen komplementären Aufbau die Ziel-mRNA und leitet ihre Degradierung ein. Eine Besonderheit besteht darin, dass eine siRNA über einen prolongierten Zeitraum aktiv ist und somit multiple mRNAs spalten kann. Beide Wirkstoffe sind an einen leberspezifischen Liganden gebunden, der eine zielgerichtete hepatische Aufnahme ermöglicht [5]. Erste Studienergebnisse Die Wirksamkeit und Sicherheit der siRNA AMG 890 befindet sich aktuell in der Phase-II-Erprobung an 240 Patienten. Die Entwicklung der ASO ist weiter vorangeschritten. Eine Phase-II-Studie des Antisense-Oligonukleotids AKCEA-APO[a]L Rx legte vielversprechende Zahlen vor [6]. Anhand von 286 Patienten mit manifester Atherosklerose und einer Lp(a)-Serumkonzentration von >150 nmol/l wurde das Präparat in verschiedenen Dosierungen (Gabe subkutan) gegen Plazebo getestet. Dabei wurde eine Lp(a)-Reduktion von bis zu 80 % bei 10

AUF DEM VORMARSCH Fazit Dr. med. Romy Langhammer romy.langhammer@medizin.uni-leipzig.de Die Lipoprotein(a)-Hyperlipoproteinämie ist eine ernstzunehmende, mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und kalzifizierende Aortenklappenstenose assoziierte Fettstoffwechselerkrankung. Eine erste spezifische Therapie auf Grundlage einer RNA-basierten Hemmung der Translation von Lipoprotein(a)-Partikeln hat bereits signifikante Ergebnisse geliefert und befindet sich aktuell in der Phase-III-Erprobung. Im Fall von Frau Hebig steht therapeutisch eine Sekundärprophylaxe mittels der etablierten, leitliniengerechten Medikation – inklusive einer suffizienten LDL-Senkung und absoluten Nikotinkarenz – im Vordergrund. Ihr Einschluss in die Lp(a)HORI- ZON-Studie wird seitens der Patientin und ihrer behandelnden Ärzte angestrebt. Prof. Dr. med. Ulrich Laufs ulrich.laufs@medizin.uni-leipzig.de einem günstigen Nebenwirkungsprofil erreicht. Seit Dezember 2019 werden Patienten im Rahmen der Phase-III-Erprobung Lp(a)HORIZON rekrutiert. Bis 2024 wird der Einschluss von insgesamt 7.680 Probanden angestrebt. Die Zulassung einer ersten Lp(a)-spezifischen Therapie wird nach Abschluss dieser Studie erwartet. Referenzen 1. Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a). J Am Coll Cardiol 2017; 69: 692–711. 2. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41: 111–88. 3. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD et al. Relationship of apolipoproteins a-1 and b, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1575–9. 4. Waldmann E, Parhofer KG. Apheresis for severe hypercholesterolaemia and elevated lipoprotein(a). Pathology 2019; 51: 227–32. 5. Katzmann JL, Packard CJ, Chapman MJ et al. Targeting RNA with antisense oligonucleotides and small interfering RNA. J Am Coll Cardiol 2020; 76: 563–79. 6. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020; 382: 244–55. Dr. med. Romy Langhammer Prof. Dr. med. Ulrich Laufs Klinik und Poliklinik für Kardiologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 20, 04103 Leipzig connexiplus 11

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