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Leseprobe CONNEXIPLUS 2020-4 Kardiorenale Achse

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CKD PCSK9-Inhibition bei

CKD PCSK9-Inhibition bei chronischer Nierenerkrankung Thimoteus Speer, Homburg/Saar Die chronische Niereninsuffizienz ist mit einem substanziell erhöhten Risiko für das Auftreten atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen assoziiert. Wie bei nierengesunden Personen spielen hierbei die Lipoproteine und insbesondere Low-Density Lipoprotein (LDL) eine zentrale Rolle. So sind auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) erhöhte LDL-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. Allerdings ist das LDL Nierenkranker zusätzlich noch in seiner molekularen Struktur modifiziert, was seine proatherogenen Eigenschaften verstärkt. connexiplus Die Carbamylierung von Lysinresten im ApoB stellt eine häufige posttranslationale Proteinmodifikation des LDL-Partikels von CKD-Patienten dar. Carbamyliertes LDL (cLDL), dessen Plasmakonzentrationen bei CKD-Patienten erhöht sind, übt eine Vielzahl proatherogener Wirkungen aus und trägt zur Entstehung der Atherosklerose bei CKD Patienten bei [1]. Aktuelle Leitlinien, z. B. der European Society of Cardiology (ESC), stufen deshalb CKD-Patienten als Patienten mit sehr hohem (eGFR

nachweisen. Insgesamt sinkt bei CKD-Patienten die Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen durch eine LDL-senkende Therapie, je niedriger die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist. Dies kann zumindest teilweise durch Veränderungen des Spektrums der urämieassoziierten kardiovaskulären Erkrankungen mit fortschreitender CKD erklärt werden. Mit abnehmender GFR steigt die Prävalenz von Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen. Diese sind nicht mit erhöhten LDL-C-Spiegeln assoziiert und können demnach auch nicht durch eine Statintherapie verhindert werden. Daneben stellt CKD einen Risikofaktor für statinbedingte unerwünschte Nebenwirkungen wie der Myopathie dar. Daher werden CKD-Patienten oft zurückhaltender mit Statinen therapiert als nierengesunde Patienten. Insbesondere ist auch eine hochdosierte Statintherapie bei CKD-Patienten bislang nicht in Studien evaluiert. PCSK9-Inhibition Prof. Dr. med. Dr. sc. nat. Thimoteus Speer timo.speer@uks.eu Das PCSK9-Protein spielt eine zentrale Rolle im LDL-Stoffwechsel. Es wird sezerniert, bindet an den LDL-Rezeptor (LDLR), und bewirkt dessen Endozytose und Degradierung in Lysosomen. Hierdurch verringert sich die Zahl von LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten, was zu erhöhten LDL- C-Plasmaspiegeln führt. PCSK9-Inhibitoren binden an das PCSK9-Protein und verhindern dadurch die Internalisierung und Degradierung von LDLR. Durch eine erhöhte Zahl von LDLR kann mehr LDL in die Hepatozyten aufgenommen werden, was zu niedrigeren LDL-C-Plasmaspiegeln führt (Abbildung 1) [3]. Derzeit stehen die PCSK9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab für die therapeutische Anwendung zur Verfügung. Beide bewirken eine deutliche Senkung des LDL-C (um 59 % bzw. 54,7 %). In zwei großen Studienprogrammen, der FOURIER-Studie (Evolocumab) und der ODYSSEY -Outcomes-Studie (Alirocumab) führte die PCSK9-Inhibition zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statintherapie zu einer zusätzlichen kardiovaskulären Risikoreduktion bei Pa tien ten mit manifester koronarer Herzkrankheit [4, 5]. Die Hemmung von PCSK9 sollte deshalb als Behandlungsansatz bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, bei Patienten mit persistierender Hypercholesterinämie unter maximal verträglichen Dosen von Statinen und/oder Ezetimib, sowie Lipidapherese mit anhaltend hohen LDL-C-Plasmaspiegeln in Betracht gezogen werden. PCSK9-Inhibition bei CKD-Patienten Sowohl in der FOURIER- als auch der ODYSSEY- OUTCOMES-Studie wurden allerdings Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. eGFR

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