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Leseprobe CONNEXIPLUS 2020-4 Kardiorenale Achse

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REVIEW

REVIEW Posttranslationale Modifikation bei chronischer Niereninsuffizienz und Stoffwechselerkrankungen Joachim Jankowski, Aachen Posttranslationale Modifikationen von Proteinen und Lipoproteinen erhöhen bei chronisch-niereninsuffizienten sowie bei älteren Patienten das Risiko für komorbide Erkrankungen, insbesondere kardiovaskuläre Komplikationen. Entsprechende Modifikationen werden im Moment intensiv wissenschaftlich untersucht, jedoch ist die Frage nach der Therapie oder gar Prävention entsprechender Proteinveränderungen bislang noch nicht zufriedenstellend beantwortet. connexiplus Posttranslationale Modifikationen sind kovalente chemische Veränderungen von Proteinen und Lipoproteinen, die nach deren Biosynthese auftreten. Hauptsächlich enzymatisch reguliert, wie beispielsweise Phosphorylierungen, sind posttranslationale Modifikationen wesentliche physiologische Werkzeuge zur Regulierung zellulärer Funktionen, der Modulation von Proteinfunktionen oder auch zur Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Jedoch können posttranslationale Modifikationen auch spontan über nichtenzymatische Wege gebildet werden, wenn beispielsweise reaktive Stoffwechselmetabolite in hohen Konzentrationen im Plasma auftreten. Spontane chemische Reaktionen zwischen diesen reaktiven Metaboliten und reaktiven Aminoseitenketten von Proteinen und Lipoproteinen resultieren in der Addition chemischer Gruppen, und so zu einer Modifizierung des 34

Proteins oder Lipoproteins, wodurch die chemische Zusammensetzung, Konformation und/oder Funktion verändert werden. Nichtenzymatische Modifikationen haben so einen deutlichen Impakt auf die Genese und Progression von Erkrankungen wie der chronischen Niereninsuffizienz, aber darüber hinaus auch Stoffwechselerkrankungen oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Ursachen Mit zunehmendem Lebensalter sinkt sowohl die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) als auch der renale Blutfluss der Niere kontinuierlich. In Folge weisen etwa 50 % der erwachsenen Bevölkerung mit einem Lebensalter über 70 Jahre eine geschätzte GFR unter 60 ml/min/1,73m 2 , die im diagnostischen Bereich der chronischen Niereninsuffizienz liegt. Die abnehmende Nierenfiltrationsleistung führt in Folge zur Akkumulation reaktiver Metabolite im Blutkreislauf der betroffenen Pa tien ten. Im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz weist Harnstoff die höchste Serumkonzentration auf. Während man bislang vermutete, dass der Harnstoff biologisch inert sei, belegen zahlreiche jüngere Studien, dass Harnstoff für toxische Veränderungen im Organismus der Patienten ursächlich ist. Harnstoff kommt insbesondere im Rahmen von posttranslationalen Modifikationen von Proteinen und Lipoproteinen eine besondere Bedeutung zu. Harnstoff sowie weitere der bekannten urämischen Toxine sind nur einige von einer Reihe bisher bekannter Metabolite, die posttranslationale Modifikationen begünstigen. In diesem Zusammenhang spielen pathologische Prozesse wie Hyperglykämie (Zucker) und oxidativer Stress (freie Sauerstoff-Radikale) oder auch ungesundes Ernährungsverhalten, Alkoholkonsum und Rauchen eine bedeutende Rolle (Tabelle 1). Molekularer Mechanismus Prof. Dr. rer. nat. Joachim Jankowski jjankowski@ukaachen.de Tabelle 1: Ursachen posttranslationaler Modifikationen (modifiziert nach [1]). • Hyperglykämie • Oxidativer Stress • Altersbedingte Niereninsuffizienz/Urämie • Chronische Niereninsuffizienz/Urämie • Altersbedingte Verringerung der Antioxidanzkapazität • Ernährung und Rauchen Posttranslationale Modifikationen von Proteinen und Lipoproteinen sind sowohl von der Konzentration reaktiver Metabolite als auch von der Halbwertszeit des jeweiligen Proteins bzw. Lipoproteins abhängig. Hochkonzentrierte Proteine wie Albumin und Hämoglobin weisen eine relativ lange Halbwertszeit im Organismus auf und sind hierdurch hoch anfällig für nichtenzymatische posttranslationale Modifikationen. Daher eignen sich die connexiplus 35

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