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Leseprobe CONNEXIPLUS 2021-1 COVID-19 und Impfstoffe

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Fachmagazin zu COVID-19

DYSLIPIDÄMIEN

DYSLIPIDÄMIEN Leberzelle Glucose ACSVL1 Inaktive Bempedoinsäure Kein ACSVL1 Citratzyklus Citratzyklus Muskelzelle Glucose Citrat ACL Aktive Bempedoinsäure Inaktive Bempedoinsäure Citrat ACL Triglyceride Acetyl-CoA Acetyl-CoA Triglyceride HMG-CoA Mevalonat HMG-CoA-Reduktase Statin HMG-CoA-Reduktase HMG-CoA Mevalonat Cholesterol Biologische Intermediate LDLR Myotoxizität Abbildung 1: Wirkmechanismus der Bempedoinsäure. Das Prodrug wird durch die ACSVL1 (Acetyl-CoA Synthase 1) in die aktive Form transformiert. Durch Hemmung der ACL (ATP-Zytratlyase) entsteht weniger Acetyl-CoA. Damit wird über die Reduktion der Cholesterin synthese-Kaskade weniger Cholesterin intrahepatisch produziert. Statine greifen in der gleichen Kaskade auf Höhe der HMG-CoA-Reduktase hemmend ein. Dieses Enzym wird auch in der Muskulatur exprimiert. Es wird diskutiert, dass eine Hemmung der Mevalonat-Synthese und folgender biologischer Intermediate Muskelbeschwerden – eine häufige Nebenwirkung unter Statintherapie – bedingen könnte. Das Enzym ACSVL1 kommt hingegen in der Muskulatur nicht vor, sodass die Bempedoinsäure nicht in der Muskulatur wirken kann. Eine Reduktion von Myotoxizität und damit eine Therapieoption für Patienten mit statinassoziierten Muskelschmerzen wird durch den Mechanismus erhofft. connexiplus des renalen OAT2-Transporters kann es zu einem geringen Anstieg der Harnsäure und damit einem Gichtrisiko kommen. Bei Beendigung der Einnahme ist der Effekt reversibel. Es wurde – anders als bei Statinen – kein Trend zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz beobachtet. Vielversprechend ist zudem die gute Verträglichkeit, die sich insbesondere auch in dem komplexen Patientenkollektiv mit „Statin-Intoleranz“ mit Placebo vergleichbar zeigte. Die Ergebnisse der Endpunktstudie CLEAR Outcomes mit über 14.000 eingeschlossenen Pa tien ten mit statinassoziierten Beschwerden werden 2022 erwartet. Inclisiran Es befinden sich mehrere neue Lipidtherapeutika auf Basis der RNA-Interferenz in klinischer Prüfung bzw. Zulassung [3]. Mit Inclisiran ist seit Februar 2021 eine small inhibiting RNA zur Hemmung von intrazellulärem PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) in Deutschland erhältlich. Inclisiran bindet in der Leber intrazellulär die mRNA von PCSK9 und bedingt deren gezielten Abbau, sodass das kodierte Protein nicht mehr produziert wird. Da PCSK9 die lysosomale Degradation des LDL-Rezeptors fördert, führt die Inclisiran vermit- 24

Ohne Medikation Einnahme von Inclisiran Folge der Inclisiran-Medikation LDL-C PCSK9 Inclisiran Sense- + Antisense-Strang und GalNAc Weniger PCSK9- Protein PCSK9 Vermehrte LDL-C- Aufnahme LDL-C- Rezeptor Asialoglycoprotein Rezeptor Leberzelle RNA induced Silencing Complex (RISC) PCSK9 vermittelte Iysosomale Degradation des LDL-Rezeptors RISC Antisense-Strang PCSK9 mRNA Nucleus Gesteigertes LDL-C-Rezeptor- Recycling Degradation der PCSK9 mRNA Aufnahme des LDL-C in Zelle Abbildung 2: Wirkmechanismus von Inclisiran. Das PCSK9-Protein fördert durch Binden des LDL-Rezeptors dessen lysosomalen Abbau in Hepatozyten. Das Medikament Inclisiran besteht aus einem Sense- und Antisense-Strang zur PCSK9-mRNA. Um eine Stabilisierung sowie die hepatische Aufnahme des Medikaments zu ermöglichen, erfolgt die Kopplung an einen spezifischen Zucker (GalNAc). Nach Aufnahme in den Hepatozyten bindet der RNA induced silencing complex (RSIC) den Antisense-Strang von Inclisiran. In der Folge wird die mRNA von PCSK9 abgefangen und degradiert. Die Produktion des kodierten Proteins wird durch die reduzierte Translation der mRNA verringert. Eine Reduktion von PCSK9 ermöglicht eine erhöhte Recyclingrate des LDL-Rezeptors und damit eine gesteigerte LDL- Aufnahme aus dem Blutstrom. telte Reduktion von PCSK9 zu einer Steigerung der LDL-Rezeptor-Expression und damit einer Senkung des LDL-Cholesterins im Serum (Abbildung 2) [4]. Die Substanz kann eine 50–60%ige Senkung des LDL-Cholesterins zusätzlich zu einer maximalen oralen Therapie mit Statinen und Ezetimib erreichen. Die große Endpunktstudie ORION-4 zur Untersuchung der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse läuft. In den aktuell vorliegenden Daten zeigt sich kein klinisch relevantes Sicherheitsdefizit. Die Verträglichkeit liegt auf Placeboniveau. Mit Evolocumab und Alirocumab stehen bereits seit einigen Jahren zwei monoklonale Antikörper zur medikamentösen Inhibierung von PCSK9 zur Verfügung. Der prinzipielle Unterschied zwischen den Antikörpern und der siRNA liegt in der intrazellulären Hemmung von PCSK9 durch die siRNA, während die Antikörper PCSK9 extrazellulär hemmen. Die Antikörper werden alle zwei Wochen subkutan injiziert, prinzipiell ist auch eine Gabe einer höheren Dosis alle vier Wochen möglich. Aufgrund der langanhaltenden Wirkdauer der siRNA Inclisiran ist eine subkutane Injektion drei Monate nach der ersten Gabe und dann nur alle sechs Monate ausreichend. Es besteht die Hoffnung, dass durch niedrigere Produktionskosten und Wettbewerb der Preis der Substanzklasse, der eine der Hürden in der Therapie darstellt, über die nächsten Jahre fallen könnte. Neben Inclisiran zur LDL-Chole sterin-Senkung werden auch erstmalig neue RNA- Medikamente zur spezifischen Triglycerid- und Lp(a)-Senkung in Studien erprobt. connexiplus 25

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